Studio di progettazione adattivo randomizzato in doppio cieco controllato con placebo su cellule staminali mesenchimali autologhe somministrate per via intratecale nell'atrofia multisistemica

L'atrofia multisistemica (MSA) è una malattia neurodegenerativa rara, rapidamente progressiva e invariabilmente fatale per la quale non esiste un trattamento modificante la malattia. Recenti approfondimenti sui meccanismi fisiopatologici suggeriscono un ruolo cruciale della privazione di fattori neurotrofici che hanno dimostrato di essere secreti dalle cellule staminali mesenchimali (MSC). In un recente studio di fase I/II, MSC autologhe di derivazione adiposa sono state somministrate per via intratecale a pazienti con MSA precoce utilizzando un progetto di aumento della dose. Alla dose di 50 milioni di MSC, le iniezioni sono state generalmente ben tollerate, ma è stato osservato un ispessimento delle radici nervose della cauda equina che era asintomatico o associato a lombalgia. Il tasso di progressione della malattia valutato utilizzando la Unified MSA Rating Scale (UMSARS) è stato notevolmente più lento rispetto a un gruppo di controllo abbinato. Un profilo di effetti collaterali ancora più favorevole e praticamente la mancanza di progressione della malattia sono stati osservati in una coorte aggiuntiva che riceveva 25 milioni di MSC per iniezione. La catena leggera del neurofilamento, un indice di degenerazione assonale centrale, è diminuita in tutti i pazienti che hanno ricevuto quella dose. Le somministrazioni di MSC hanno determinato un marcato aumento dose-dipendente dei fattori neurotrofici nel liquido cerebrospinale. La sopravvivenza a 2 anni era significativamente superiore a quella osservata nelle coorti di storia naturale.

Sulla base di questi risultati, stiamo ora conducendo uno studio di fase II in doppio cieco, controllato con placebo, con disegno adattivo delle MSC autologhe intratecali di derivazione adiposa nella MSA con l'obiettivo di stabilire una frequenza di trattamento ottimale e contemporaneamente ricavare dati di efficacia e sicurezza controllati con placebo in preparazione per uno studio multicentrico di fase III. Saranno arruolati fino a 76 soggetti adulti con MSA. Per garantire una popolazione di pazienti omogenea con tassi comparabili di progressione della malattia, limiteremo lo studio ai casi precoci, ma soddisferemo comunque i più severi criteri di consenso diagnostico. I partecipanti saranno sottoposti a una biopsia del grasso sottocutaneo per derivare MSC autologhe, che vengono coltivate, espanse e preparate per la consegna nel Cell Therapeutics Lab di Mayo. In una prima fase, i soggetti saranno randomizzati 1:1:1 per ricevere 25 milioni di MSC a due diversi intervalli di iniezione (ogni 6 mesi o ogni 3 mesi) come i due bracci attivi o la soluzione di Ringer lattato come braccio placebo. Una sospensione del reclutamento dopo che la metà dei soggetti è stata arruolata consentirà un'analisi provvisoria di futilità ed efficacia per selezionare il trattamento attivo "vincitore" assumendo che i criteri di futilità non siano soddisfatti. Lo studio riprenderà quindi a reclutare la seconda metà dei soggetti utilizzando la randomizzazione 2:1 ("vincitore" attivo: placebo). I pazienti vengono sottoposti a valutazioni cliniche al basale, 3, 6, 9 e 12 mesi per ricavare l'endpoint primario, il tasso di progressione della malattia valutato utilizzando il totale UMSARS e un modello di regressione a effetti misti. La risonanza magnetica della testa e della colonna lombare sarà completata al basale e 12 mesi per espandere i dati sulla sicurezza e valutare il tasso di atrofia di regioni cerebrali selezionate utilizzando misure morfometriche come marcatori surrogati della progressione della malattia. Verranno raccolti il ​​liquido spinale prima e dopo le somministrazioni, così come i mezzi di produzione di cellule staminali per esplorare ulteriormente le proprietà biologiche e gli effetti delle MSC e per esplorare selezionati marcatori del liquido spinale come biomarcatori della progressione della malattia.