Randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret adaptivt designforsøg af intratekalt administrerede autologe mesenkymale stamceller i multipel systematrofi

Multipel systematrofi (MSA) er en sjælden, hurtigt fremadskridende og uvægerligt dødelig neurodegenerativ sygdom, for hvilken der ikke findes nogen sygdomsmodificerende behandling. Nyere indsigt i patofysiologiske mekanismer tyder på en afgørende rolle for fratagelse af neurotrofiske faktorer, som har vist sig at blive udskilt af mesenkymale stamceller (MSC'er). I et nyligt fase I/II-studie blev adipøs-afledte autologe MSC'er leveret intrathekalt til patienter med tidlig MSA ved hjælp af et dosis-eskaleringsdesign. Ved en dosis på 50 millioner MSC'er blev injektioner generelt godt tolereret, men der blev observeret fortykkelse af cauda equina nerverødder, som enten var asymptomatisk eller forbundet med lænderygsmerter. Hastigheden af ​​sygdomsprogression vurderet ved hjælp af Unified MSA Rating Scale (UMSARS) var markant langsommere sammenlignet med en matchet kontrolgruppe. En endnu mere gunstig bivirkningsprofil og praktisk talt mangel på sygdomsprogression blev set i en add-on-kohorte, der modtog 25 millioner MSC'er pr. injektion. Neurofilament let kæde, et indeks for central aksonal degeneration, faldt hos alle patienter, der fik denne dosis. MSC-administrationer resulterede i en markant, dosisafhængig stigning af neurotrofiske faktorer i CSF. 2-års overlevelse var signifikant højere end observeret i naturhistoriske kohorter.

Baseret på disse resultater udfører vi nu et dobbeltblindt, placebokontrolleret, adaptivt design fase II-forsøg med adipøst-afledte intratekale autologe MSC'er i MSA med det mål at etablere optimal behandlingsfrekvens og samtidig udlede placebokontrollerede effekt- og sikkerhedsdata i forberedelse til et multicenter fase III forsøg. Op til 76 voksne forsøgspersoner med MSA vil blive tilmeldt. For at sikre en homogen patientpopulation med sammenlignelige rater af sygdomsprogression, vil vi begrænse undersøgelsen til tidlige tilfælde, men stadig opfylde de strengeste diagnostiske konsensuskriterier. Deltagerne vil gennemgå en subkutan fedtbiopsi for at udlede autologe MSC'er, som dyrkes, udvides og forberedes til levering i Mayo's Cell Therapeutics Lab. I en første fase vil forsøgspersoner blive randomiseret 1:1:1 til at modtage 25 millioner MSC'er med to forskellige injektionsintervaller (hver 6. måned eller hver 3. måned) som de to aktive arme eller lakterede Ringers opløsning som placebo-arm. En tilbageholdelse af rekruttering, efter at halvdelen af ​​forsøgspersonerne er blevet tilmeldt, vil give mulighed for en midlertidig nytteløsheds- og effektivitetsanalyse for at vælge "vinderen" af den aktive behandling, forudsat at formålsløse kriterier ikke er opfyldt. Undersøgelsen vil derefter genstarte rekrutteringen af ​​den anden halvdel af forsøgspersoner ved at bruge 2:1 randomisering ("vinder" aktiv: placebo). Patienter gennemgår kliniske vurderinger ved baseline, 3, 6, 9 og 12 måneder for at udlede det primære endepunkt, hastigheden af ​​sygdomsprogression vurderet ved hjælp af UMSARS total og en mixed effects regressionsmodel. MR af hovedet og lændehvirvelsøjlen vil blive afsluttet ved baseline og 12 måneder for at udvide sikkerhedsdata og for at vurdere hastigheden af ​​atrofi i udvalgte hjerneregioner ved hjælp af morfometriske mål som surrogatmarkører for sygdomsprogression. Spinalvæske før og efter administrationer samt stamcelleproduktmedier vil blive indsamlet for yderligere at udforske biologiske egenskaber og virkninger af MSC'er og for at udforske udvalgte spinalvæskemarkører som biomarkører for sygdomsprogression.