Randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Studie mit adaptivem Design zu intrathekal verabreichten autologen mesenchymalen Stammzellen bei multipler Systematrophie

Multiple Systematrophie (MSA) ist eine seltene, schnell fortschreitende und ausnahmslos tödlich verlaufende neurodegenerative Erkrankung, für die es keine krankheitsmodifizierende Behandlung gibt. Jüngste Einblicke in pathophysiologische Mechanismen deuten auf eine entscheidende Rolle des Mangels an neurotrophen Faktoren hin, die nachweislich von mesenchymalen Stammzellen (MSCs) sezerniert werden. In einer kürzlich durchgeführten Phase-I/II-Studie wurden aus Fett gewonnene autologe MSCs intrathekal an Patienten mit MSA im Frühstadium verabreicht, wobei ein Dosiseskalationsdesign verwendet wurde. Bei einer Dosis von 50 Millionen MSCs wurden Injektionen im Allgemeinen gut vertragen, aber es wurde eine Verdickung der Nervenwurzeln der Cauda equina beobachtet, die entweder asymptomatisch war oder mit Schmerzen im unteren Rücken verbunden war. Die anhand der Unified MSA Rating Scale (UMSARS) bewertete Krankheitsprogressionsrate war im Vergleich zu einer entsprechenden Kontrollgruppe deutlich langsamer. Ein noch günstigeres Nebenwirkungsprofil und praktisch keine Krankheitsprogression wurde in einer Add-on-Kohorte beobachtet, die 25 Millionen MSCs pro Injektion erhielt. Die leichte Kette der Neurofilamente, ein Indikator für die zentrale axonale Degeneration, nahm bei allen Patienten ab, die diese Dosis erhielten. MSC-Verabreichungen führten zu einem deutlichen, dosisabhängigen Anstieg von neurotrophen Faktoren im Liquor. Die 2-Jahres-Überlebensrate war signifikant höher als in Kohorten mit natürlichem Krankheitsverlauf beobachtet.

Basierend auf diesen Erkenntnissen führen wir jetzt eine doppelblinde, placebokontrollierte Phase-II-Studie mit adaptivem Design mit aus Fett gewonnenen intrathekalen autologen MSCs bei MSA durch, mit dem Ziel, eine optimale Behandlungsfrequenz festzulegen und gleichzeitig placebokontrollierte Wirksamkeits- und Sicherheitsdaten abzuleiten Vorbereitung auf eine multizentrische Phase-III-Studie. Bis zu 76 erwachsene Probanden mit MSA werden eingeschrieben. Um eine homogene Patientenpopulation mit vergleichbaren Krankheitsprogressionsraten zu gewährleisten, werden wir die Studie auf frühe Fälle beschränken, aber dennoch die strengsten diagnostischen Konsenskriterien erfüllen. Die Teilnehmer werden einer subkutanen Fettbiopsie unterzogen, um autologe MSCs zu gewinnen, die in Mayos Cell Therapeutics Lab kultiviert, expandiert und für die Lieferung vorbereitet werden. In einer ersten Phase werden die Probanden 1:1:1 randomisiert und erhalten 25 Millionen MSCs in zwei verschiedenen Injektionsintervallen (alle 6 Monate oder alle 3 Monate) als die beiden aktiven Arme oder Ringer-Laktat-Lösung als Placebo-Arm. Eine Rekrutierungssperre, nachdem die Hälfte der Probanden rekrutiert wurden, ermöglicht eine vorläufige Vergeblichkeits- und Wirksamkeitsanalyse, um die aktive Behandlung „Gewinner“ auszuwählen, vorausgesetzt, die Vergeblichkeitskriterien werden nicht erfüllt. Die Studie wird dann mit der Rekrutierung der zweiten Hälfte der Probanden unter Verwendung einer 2:1-Randomisierung ("Gewinner" aktiv: Placebo) wieder aufgenommen. Die Patienten werden zu Studienbeginn sowie nach 3, 6, 9 und 12 Monaten klinischen Untersuchungen unterzogen, um den primären Endpunkt abzuleiten, die Rate der Krankheitsprogression, die anhand des UMSARS-Gesamtwerts und eines Regressionsmodells mit gemischten Effekten bewertet wird. Eine MRT des Kopfes und der Lendenwirbelsäule wird zu Studienbeginn und nach 12 Monaten durchgeführt, um die Sicherheitsdaten zu erweitern und die Atrophierate ausgewählter Hirnregionen unter Verwendung morphometrischer Messungen als Ersatzmarker für den Krankheitsverlauf zu bewerten. Spinalflüssigkeit vor und nach der Verabreichung sowie Stammzellproduktmedien werden gesammelt, um die biologischen Eigenschaften und Wirkungen von MSCs weiter zu untersuchen und ausgewählte Spinalflüssigkeitsmarker als Biomarker für den Krankheitsverlauf zu untersuchen.