Krevní tlak v době spánku a riziko progrese CKD (SLEEP-BP-CKD)

Hypertenze je velmi častá u pacientů s chronickým onemocněním ledvin (CKD); její prevalence se zvyšuje se sníženou odhadovanou glomerulární filtrací (eGFR) a dosahuje odhadem 86 % u pacientů s terminálním onemocněním ledvin (ESKD). Na druhé straně vede hypertenze k poškození ledvin a jiných cílových orgánů, a to prostřednictvím mechanického a oxidačního stresu na cévní stěny.

Stejně jako v minulosti současné směrnice o hypertenzi nadále doporučují měření krevního tlaku (BP) v době probuzení (BP) jako primární způsob diagnostiky hypertenze a stanovení terapeutických cílů. Mnoho z nich však nyní obhajuje ambulantní monitorování TK (ABP) dospělých pacientů k potvrzení diagnózy hypertenze založené na OBPM, protože dobře zdokumentovaná významně lepší hodnota parametrů odvozených z ABPM ve srovnání s OBPM v době probuzení při prognostice riziko kardiovaskulárních onemocnění (CVD), relevantní nález také dobře zdokumentovaný u pacientů s CKD. Bohužel se ABPM v klinické praxi používá jen zřídka, a když už ano, zatím neexistuje shoda, jak přesně jej správně aplikovat, např. jak často a jak dlouho odebírat vzorky TK a také jaké parametry použít. pro stanovení přesné diagnózy. Většina pokynů navrhuje nepřetržitý ABPM, aby se pro diagnostické účely odvozovaly buď 24h, nebo „denní“ systolický (SBP) a diastolický TK (DBP), které jsou obvykle definovány podle pevných časových trvání hodin stanovených standardně výrobci. měřící zařízení nebo nastavená a priori vyšetřovateli na rozdíl od těch biologicky smysluplných založených na skutečných časech začátku a konce aktivity a rozpětí spánku každého pacienta, aby bylo možné odvodit přesné individualizované prostředky krevního tlaku v bdělém stavu a ve spánku a vzor ponoření.

Na rozdíl od doporučení nejnověji publikovaných pokynů pro hypertenzi spoléhat se na „denní“ nebo 24hodinové prostředky ABP k diagnóze hypertenze, když se provádí ABPM, mnohonásobné prospektivní výsledky studií a metaanalýzy odůvodňují kardiovaskulární příhody mnohem lépe předvídatelné průměrem TK ve spánku . Riziko KVO je navíc predikováno zeslabeným relativním poklesem SBP v době spánku – non-dipper (relativní pokles SBP v době spánku <10 %) nebo stoupající (relativní pokles SBP v době spánku <0 %) 24hodinový profil SBP. Zvýšený střední SBP ve spánku a otupělý relativní pokles SBP v době spánku (bez poklesu) tedy představují společné významné rizikové faktory CVD, nezávislé na OBPM v době probuzení nebo na středních hodnotách ABP v bdělém stavu nebo za 24 hodin. Význam spánkového průměru SBP pro stanovení diagnózy a prognózy rizika KVO dokládá metaanalýza původních databází devíti kohort představujících celkem 13 844 hypertoniků. Zjistil, že hodnoty SBP v době probuzení v kanceláři, stejně jako střední hodnoty SBP v bdělém a spánku odvozené z ABPM, byly všechny významně spojeny se zvýšeným rizikem KVO, když byla každá proměnná analyzována individuálně; když však byla všechna tři měření SBP současně zahrnuta do modelu přežití, zůstal pouze průměrný SBP ve spánku jako nezávislý prediktor kardiovaskulárních příhod odvozený od TK.

Rozdílná relevance několika parametrů odvozených od ABPM ve srovnání s OBPM v době probuzení, jako potenciálních rizikových markerů morbidity a mortality KVO, byla dále posouzena v dosud největším hlášeném šetření založeném na ABPM založeném na primární péči, Hygia Project, založena v roce 2007 jako multicentrická výzkumná síť – v současné době se skládá ze 40 zařízení primární péče a 292 klinických zkoušejících – navržená tak, aby začlenila ABPM jako rutinní postup k diagnostice a léčbě hypertenze, posouzení účinnosti léčby snižující krevní tlak a hodnocení kardiovaskulárních chorob pacienta a dalších zdravotních rizik . V letech 2008 až 2018 zúčastnění lékaři primární péče – řádně vyškolení a certifikovaní ve správné aplikaci ABPM a provádění postupů vyšetřovacího protokolu – referovali celkem 21 963 pacientům primární péče na 48 hodin ABPM ročně, nebo častěji, když ATK léčení hypertenzní pacienti zůstali nekontrolovaní, tj. ≥135/85 nebo ≥120/70 mmHg pro bdělý a spící průměr SBP/DBP a ti, kteří mají závažné klinické stavy se zvýšeným rizikem KVO, včetně diabetu, CKD a prodělaných závažných KVO událost. Během střední doby sledování 6,3 roku zaznamenalo 1 830 jedinců hlavní KVO-výsledek úmrtí na KVO, infarkt myokardu, koronární revaskularizaci, srdeční selhání, ischemickou cévní mozkovou příhodu nebo hemoragickou cévní mozkovou příhodu. Potvrzení a rozšíření dříve hlášených zjištění – na základě počáteční analýzy dat kohorty projektu Hygia zahrnující 18 078 jednotlivců, kteří byli přijati do roku 2015 – Coxovy analýzy proporcionálního rizika odhalily, že spící průměr SBP je nejvýznamnějším jediným markerem krevního tlaku. Riziko KVO, nezávislé na absenci/přítomnosti terapie hypertenze na začátku, po probuzení vs. doba léčby před spaním, diagnóza vlivných chorob diabetu nebo CKD, věk a pohlaví. Společný příspěvek s průměrem SBP ve spánku k riziku KVO byl významný pouze pro snížený relativní pokles SBP v době spánku, ale ne pro průměr OBPM v bdělém stavu nebo pro bdělý nebo 24hodinový průměr ABP, takže při jakékoli dané úrovni SBP ve spánku se nezměnilo. jednotlivci vykazovali signifikantně vyšší riziko KVO než jedinci dipper.

U pacientů s CKD je běžný pokles krevního tlaku v době spánku, který je charakteristický pro 24hodinový TK bez dipper/riser. Nicméně hlášená prevalence hypertenze v době spánku a non-diping u CKD v různých studiích je vysoce nekonzistentní, a proto je její přesná prevalence a související potenciální klinická relevance nejistá. Kromě jiných faktorů to může být způsobeno rozdíly ve studovaných populacích (léčení nebo neléčení pacienti v různých stadiích CKD), relativně malou velikostí vzorků, definicí bdělosti a spánku pomocí libovolných pevných rozpětí hodin a častým spoléháním se pouze na jediné, málo reprodukovatelné, 24h ABPM hodnocení na účastníka. Většina předchozích výzkumů navíc hodnotila 24hodinový vzor BP pacientů s CKD bez řádného srovnání s pacienty bez CKD.

Několik prospektivních studií zkoumalo prognostickou hodnotu rysů 24hodinového vzoru BP určeného nepřetržitým ABPM pro predikci vývoje a progrese CKD. Zejména některé z těchto studií zjistily, že hypertenze v době spánku a vzor non-dipper/risest BP jsou prediktory rozvoje a progrese albuminurie, zhoršující se proteinurie, poklesu eGFR a progrese do ESKD.

Studie MAPEC zkoumala prognostickou hodnotu OBPM a ABP k predikci nově vzniklého CKD a zda snížení rizika může být spojeno s progresivním léčbou indukovaným poklesem OBPM v době probuzení nebo ABPM určených průměrů TK v bdělém stavu nebo ve spánku. Autoři prospektivně hodnotili 2 763 jedinců bez CKD a s výchozí hodnotou ABP v rozmezí od normotenze po hypertenzi. Po náboru a poté každoročně (nebo častěji, pokud byla léčba hypertenze upravena na základě cílů ABP) byly současně monitorovány TK a fyzická aktivita (aktigrafie zápěstí) po dobu 48 hodin, aby se přesně odvodily individualizované průměry TK v bdělém stavu a ve spánku. Během sledování s mediánem 5,9 let se CKD rozvinulo u 404 účastníků. Riziko CKD bylo vyšší s progresivně vyšším průměrem SBP ve spánku a nižším relativním poklesem SBP v době spánku, tj. více non-dipper BP vzorem. Průměrná hodnota SBP ve spánku byla skutečně nejvýznamnějším prediktorem CKD v Coxově modelu proporcionálního rizika upraveného pro věk, diabetes, sérový kreatinin, albumin v moči, předchozí příhodu CVD a dobu léčby hypertenze, tj. po probuzení vs. před spaním (na elevaci 1 SD, poměr rizika 1,44, [95% CI: 1,31-1,56], P<0,001). Průměry OBPM v době probuzení a probuzení nebo 48 hodin ABP ztratily svou prediktivní hodnotu, když byly korigovány střední hodnotou SBP ve spánku. Analýzy změn TK během sledování odhalily 27% snížení rizika CKD na pokles střední hodnoty SBP ve spánku o 1 SD, nezávisle na změnách v OBPM v době probuzení nebo v průměru ABP v bdělém stavu. Závěrem lze říci, že SBP v době spánku je vysoce významným nezávislým prognostickým markerem pro CKD. Zdá se, že změna regulace SBP v době spánku, tj. zvýšení střední hodnoty SBP ve spánku nebo otupělý relativní pokles SBP v době spánku, předchází, spíše než následuje, rozvoji CKD. Kromě toho progresivní léčbou indukovaný pokles střední hodnoty SBP ve spánku, potenciální terapeutický cíl vyžadující nepřetržité hodnocení ABPM pacienta, může být významnou metodou pro stanovení účinného terapeutického režimu ke snížení nebo odvrácení rizika CKD. Navzdory těmto souhrnným zjištěním z klinických studií založených na ABPM současné modely pro predikci vývoje a progrese CKD buď nezahrnují BP jako relevantní kovariát, nebo se spoléhají pouze na OBPM v době probuzení.

Na druhou stranu, domácí monitorování TK (HBPM) bylo obhajováno jako preferovaná metoda pro hodnocení TK mimo ordinaci podle současných doporučení pro potvrzení diagnózy hypertenze na základě OBPM v době probuzení. Zdá se, že tato preference je založena na některých zjevných výhodách oproti ABPM, včetně toho, že HBPM je široce používané, nákladově efektivní a dobře akceptované hypertonikem pro dlouhodobé hodnocení TK a potenciální zlepšení kompliance s léčbou hypertenze. Hlavním nedostatkem konvenčních přístrojů HBPM z minulosti je, že měření TK nebylo možné naprogramovat, a proto nebyly schopny měřit TK během spánku.

Nedávné pokroky v technologii selfmonitorovacích zařízení umožnily měření TK během spánku. Aktuálně dostupná zařízení HBPM v režimu spánku poskytují automatické spuštění několika měření TK v režimu spánku. Konkrétně NightView (Omron Healthcare, HEM9601T-E3) je lehké (110 g) zápěstní zařízení HBPM, které kromě obvyklých měření TK při probuzení (spouštěných na žádost pacienta) také automaticky měří TK. během spánku. Zařízení NightView bylo klinicky ověřeno pro použití v sedě a v poloze na zádech (s dlaní umístěnou stranou, nahoru a dolů) podle protokolu ANSI/AAMI/ISO81060-2:2013 a splnilo všechna kritéria.

Primární cíle studie jsou:

1. Prospektivně zhodnotit prognostickou hodnotu TK v době spánku hodnocenou pomocí HBPM a ABPM, stejně jako jeho léčbou indukované změny během sledování, jako potenciálních činitelů pro progresi CKD.
2. Prospektivně zhodnotit prognostickou hodnotu TK v době spánku hodnocenou pomocí HBPM a ABPM, stejně jako jeho léčbou indukované změny během sledování, jako potenciálních činitelů celkové a kardiovaskulární mortality u pacientů s pokročilým CKD.
3. Prospektivně zhodnotit prognostickou hodnotu TK v době spánku hodnocenou pomocí HBPM a ABPM a také jeho léčbou indukované změny během sledování jako potenciálních původců morbidity KVO u pacientů s pokročilým CKD.
4. Pro všechny výše uvedené primární cíle vyhodnotit potenciální vliv dalších sledovaných parametrů HBPM a ABPM, jakož i jejich změn vyvolaných léčbou během sledování, včetně (ale nejen) relativní doby spánku Pokles STK (míra poklesu STK za 24 hodin), průměry TK za 48 hodin a v bdělém stavu, měření variability TK, index tuhosti tepen v ambulantní fázi (AASI), ranní nárůst TK, nárůst TK před probuzením a pokles TK v době spánku.
5. Po posouzení prognostické hodnoty všech potenciálních významných kovariát vyvinout systém skóre rizika pro individualizovanou stratifikaci pacientů s pokročilým CKD.

Požadovaný výpočet velikosti vzorku:

Pokud by byl každý pacient hodnocen 48h ABPM pouze dvakrát, tj. na začátku a po sledování, získáme dvě hodnoty každé potenciální prognostické proměnné TK, ale pouze jednu ze změn těchto proměnných během sledování. Za této hypotetické situace, na oboustranné úrovni 5 % a síle 80 %, by 450 účastníků poskytujících všechny požadované informace umožnilo detekovat rozdíl > 30 % ve výskytu složené výsledné proměnné po medián sledování >1,5 roku u pacientů rozdělených podle každého testovaného prognostického faktoru nebo jeho změny během sledování (např. normální/kontrolovaný vs. zvýšený průměr SBP v době spánku, dipper vs. non-dipper atd.) . Podle návrhu protokolu však bude každému účastníkovi naplánováno vícenásobné 48hodinové hodnocení ABPM, tj. na začátku a poté každé 3 měsíce během sledování. Pro střední sledování 1,5 roku od výchozího stavu mohou účastníci poskytnout až 7 profilů ABPM s odpovídajícími 6 hodnotami změn parametrů TK od výchozího stavu ke každému čtvrtletnímu 48hodinovému hodnocení ABPM. Vzhledem k jedinečnému designu tohoto protokolu by při oboustranné úrovni 5 % a síle 80 % maximálně 160 účastníků umožnilo detekci rozdílu > 30 % ve výskytu složená výsledná proměnná po mediánu sledování >1,5 roku u pacientů rozdělená podle každého testovaného prognostického faktoru nebo jeho změny během sledování. Bude se usilovat o nábor dalších až 20 % cílového vzorku (tedy celkem 192 pacientů), aby bylo možné pokrýt případné předčasné ukončení a/nebo nedostatek požadovaného minimálního sledování na jednoho účastníka po dobu jednoho roku. Tyto požadavky na velikost vzorku může být nutné přepočítat jako funkci skutečného výskytu příhod (pro definovaný složený primární výsledek renální + CVD) dokumentovaných během prvního roku sledování.