Pressione sanguigna durante il sonno e rischio di progressione della malattia renale cronica (SLEEP-BP-CKD)

L'ipertensione è molto comune nei pazienti con malattia renale cronica (CKD); la sua prevalenza aumenta con la diminuzione della velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR), raggiungendo circa l'86% nei pazienti con malattia renale allo stadio terminale (ESKD). D'altra parte, l'ipertensione porta a danni ai reni e ad altri organi bersaglio, attraverso il suo carico di stress meccanico e ossidativo sulle pareti vascolari.

Come in passato, le attuali linee guida sull'ipertensione continuano a raccomandare la misurazione della pressione arteriosa (BP) in ufficio al momento della veglia come modalità principale per diagnosticare l'ipertensione e stabilire obiettivi terapeutici. Tuttavia, molti di loro ora sostengono il monitoraggio ambulatoriale della PA (ABP) (ABPM) dei pazienti adulti per confermare la diagnosi di ipertensione basata sull'OBPM a causa del ben documentato valore significativamente migliore dei parametri derivati ​​dall'ABPM rispetto all'OBPM al tempo di veglia nella prognosi rischio di malattie cardiovascolari (CVD), un dato rilevante anche ben documentato nei pazienti con CKD. Sfortunatamente, l'ABPM viene raramente applicato nella pratica clinica e, quando lo è, non c'è ancora consenso su come applicarlo correttamente, ad esempio, con quale frequenza campionare la PA e per quanto tempo, e anche quali parametri utilizzare per fare una diagnosi accurata. La maggior parte delle linee guida propone l'ABPM 24 ore su 24 per ricavare a scopo diagnostico i valori della PA sistolica (PAS) e diastolica (PAD) sistolica (PAS) e diastolica (DBP) delle 24 ore o "diurna", che in genere sono definiti in base a durate orarie fisse stabilite per impostazione predefinita dai produttori di i dispositivi di misurazione o impostati a priori dagli investigatori rispetto a quelli biologicamente significativi basati sugli orari effettivi dell'orologio dell'inizio e della fine dell'attività e della durata del sonno di ciascun paziente per ricavare medie e modelli di immersione accurati individualizzati da svegli e addormentati.

Contrariamente alla raccomandazione delle linee guida sull'ipertensione pubblicate più di recente di affidarsi ai mezzi ABP "diurni" o 24 ore per diagnosticare l'ipertensione quando viene eseguito l'ABPM, molteplici studi prospettici sugli esiti e meta-analisi confermano che gli eventi CVD sono molto meglio previsti dalla media della PA addormentata . Il rischio CVD è inoltre predetto da un attenuato declino relativo della PAS durante il sonno - profilo non dipper (diminuzione relativa della PAS durante il sonno <10%) o ascendente (diminuzione relativa della PAS durante il sonno <0%) nelle 24 ore. Pertanto, la media elevata della PAS durante il sonno e il relativo declino della PAS durante il sonno (non dipping) costituiscono fattori di rischio CVD significativi congiunti, indipendentemente dall'OBPM al momento della veglia o dalle medie ABP da sveglio o nelle 24 ore. L'importanza della media della PAS addormentata per fare la diagnosi e la prognosi del rischio CVD è esemplificata da una meta-analisi dei database originali di nove coorti che rappresentano in totale 13.844 pazienti ipertesi. Ha scoperto che la SBP in ufficio al momento della veglia e le medie SBP da svegli e addormentati derivate dall'ABPM erano tutte significativamente associate a un rischio CVD elevato quando ciascuna variabile è stata analizzata individualmente; tuttavia, quando tutte e tre le misurazioni della PAS sono state incluse contemporaneamente nel modello di sopravvivenza, solo la media della PAS addormentata è rimasta come predittore indipendente derivato dalla PA degli eventi CVD.

La rilevanza differenziale di diversi parametri derivati ​​dall'ABPM, rispetto all'OBPM al momento della veglia, come potenziali marcatori di rischio di morbilità e mortalità CVD è stata ulteriormente valutata nell'indagine basata sull'ABPM basata sull'assistenza primaria finora più ampia, il progetto Hygia, istituito nel 2007 come rete di ricerca multicentrica - attualmente composta da 40 strutture di assistenza primaria e 292 ricercatori clinici - progettata per incorporare l'ABPM come procedura di routine per diagnosticare e gestire l'ipertensione, valutare l'efficacia del trattamento per l'abbassamento della pressione arteriosa e valutare la CVD del paziente e altri rischi medici . Tra il 2008 e il 2018, i medici di base partecipanti - adeguatamente formati e certificati nella corretta applicazione dell'ABPM e nella conduzione delle procedure del protocollo investigativo - hanno indirizzato in totale 21.963 pazienti dell'assistenza primaria per 48 ore di ABPM all'anno, o più frequentemente quando l'ABP di i pazienti ipertesi trattati sono rimasti non controllati, cioè ≥135/85 o ≥120/70 mmHg per, rispettivamente, le medie SBP/DBP sveglie e addormentate e quelli con condizioni cliniche convincenti di elevato rischio di CVD, inclusi diabete, CKD e pregressa CVD maggiore evento. Durante il follow-up mediano di 6,3 anni, 1.830 individui hanno sperimentato il principale esito CVD di morte per CVD, infarto del miocardio, rivascolarizzazione coronarica, insufficienza cardiaca, ictus ischemico o ictus emorragico. Corroborando ed estendendo i risultati precedentemente riportati - basati su un'analisi iniziale dei dati della coorte del progetto Hygia di 18.078 individui che erano stati reclutati fino al 2015 - le analisi di rischio proporzionale di Cox hanno rivelato che la media della PAS addormentata è il marcatore singolo più significativo della PA Rischio CVD, indipendente dall'assenza/presenza di terapia per l'ipertensione al basale, al risveglio rispetto al momento del trattamento prima di coricarsi, diagnosi di morbilità influenti di diabete o CKD, età e sesso. Il contributo congiunto con la media della PAS durante il sonno al rischio di CVD era significativo solo per il ridotto declino relativo della PAS durante il sonno, ma non per l'OBPM al momento della veglia o per la media della PAS da sveglio o nelle 24 ore, in modo tale che a un dato livello di PAS durante il sonno, non-dipper gli individui hanno mostrato un rischio CVD significativamente maggiore rispetto a quelli del merlo acquaiolo.

Un declino smussato della PA durante il sonno, che è caratteristico del pattern PA non-dipper/riser nelle 24 ore, è comune nei pazienti con CKD. Tuttavia, la prevalenza riportata di ipertensione durante il sonno e non-dipping nella CKD in diversi studi è altamente incoerente e, quindi, la sua esatta prevalenza e la potenziale rilevanza clinica associata sono incerte. Tra gli altri fattori, ciò potrebbe essere dovuto a differenze nelle popolazioni studiate (pazienti trattati o non trattati a diversi stadi di CKD), dimensioni del campione relativamente piccole, definizione dei periodi di veglia e di sonno in base a intervalli fissi arbitrari di ore di orologio e frequente affidamento solo su una singola valutazione ABPM di 24 ore a bassa riproducibilità per partecipante. Inoltre, la maggior parte delle indagini precedenti ha valutato il pattern BP delle 24 ore di pazienti con CKD escludendo un confronto adeguato con quelli senza CKD.

Diversi studi prospettici hanno indagato il valore prognostico delle caratteristiche del pattern PA 24 ore determinato dall'ABPM 24 ore su 24 per la previsione dello sviluppo e della progressione della malattia renale cronica. Alcuni di questi studi, in particolare, hanno riscontrato che l'ipertensione durante il sonno e il pattern non dipper/aumento della pressione arteriosa sono predittori dello sviluppo e della progressione dell'albuminuria, del peggioramento della proteinuria, del declino dell'eGFR e della progressione verso l'ESKD.

Lo studio MAPEC ha studiato il valore prognostico di OBPM e ABP per prevedere l'insufficienza renale cronica di nuova insorgenza e se la riduzione del rischio potrebbe essere associata alla progressiva diminuzione indotta dal trattamento dell'OBPM al momento della veglia o alla media della PA da svegli o addormentati determinata dall'ABPM. Gli autori hanno valutato in modo prospettico 2.763 individui senza CKD e con ABP al basale che variava da normotensione a ipertensione. Al momento del reclutamento e successivamente annualmente (o più frequentemente se il trattamento dell'ipertensione è stato aggiustato in base agli obiettivi ABP), la pressione arteriosa e l'attività fisica (attigrafia del polso) sono state monitorate simultaneamente per 48 ore per derivare con precisione le medie individualizzate della PA da sveglio e da addormentato. Durante un follow-up mediano di 5,9 anni, 404 partecipanti hanno sviluppato CKD. Il rischio di CKD era maggiore con una media della PAS durante il sonno progressivamente più alta e un declino relativo della PAS durante il sonno inferiore, cioè con un pattern PA più non-dipper. La media della SBP durante il sonno era infatti il ​​predittore più significativo di CKD in un modello di rischio proporzionale di Cox aggiustato per età, diabete, creatinina sierica, albumina urinaria, precedente evento CVD e tempo di trattamento dell'ipertensione, cioè al risveglio vs. prima di coricarsi (per elevazione di 1 SD, rapporto di rischio 1,44, [IC 95%: 1,31-1,56], P<0,001). L'OBPM al momento della veglia e le medie ABP da sveglio o 48 ore hanno perso il loro valore predittivo quando sono state corrette dalla media SBP durante il sonno. Le analisi delle variazioni della pressione arteriosa durante il follow-up hanno rivelato una riduzione del 27% del rischio di CKD per diminuzione di 1 SD della media della PAS durante il sonno, indipendentemente dalle variazioni dell'OBPM al momento della veglia o della media della PAS da svegli. In conclusione, la SBP durante il sonno è un marcatore prognostico indipendente altamente significativo per CKD. L'alterazione della regolazione della PAS durante il sonno, cioè l'aumento della media della PAS durante il sonno o il declino relativo della PAS durante il sonno, sembra precedere, piuttosto che seguire, lo sviluppo della malattia renale cronica. Inoltre, la progressiva diminuzione della media della SBP durante il sonno indotta dal trattamento, un potenziale obiettivo terapeutico che richiede una valutazione del paziente ABPM 24 ore su 24, potrebbe essere un metodo significativo per stabilire un regime terapeutico efficace per ridurre o evitare il rischio di CKD. Nonostante questi risultati collettivi degli studi clinici basati sull'ABPM, i modelli attuali per la previsione dello sviluppo e della progressione della malattia renale cronica non includono la pressione arteriosa come covariata rilevante o si basano esclusivamente sull'OBPM al tempo di veglia.

D'altra parte, il monitoraggio domiciliare della PA (HBPM) è stato sostenuto come il metodo preferito per la valutazione della PA fuori dall'ufficio dalle attuali linee guida per corroborare la diagnosi di ipertensione basata sull'OBPM al momento della veglia. Questa preferenza sembra essere basata su alcuni evidenti vantaggi rispetto all'ABPM, tra cui l'HBPM ampiamente utilizzato, conveniente e ben accettato dai pazienti ipertesi per la valutazione della PA a lungo termine e il potenziale miglioramento della compliance al trattamento dell'ipertensione. Il principale difetto dei dispositivi HBPM convenzionali del passato è che la misurazione della PA non poteva essere programmata e, di conseguenza, non erano in grado di misurare la PA durante il sonno.

I recenti progressi nella tecnologia dei dispositivi di automonitoraggio hanno consentito la misurazione della pressione arteriosa durante il sonno. I dispositivi HBPM durante il sonno attualmente disponibili forniscono l'attivazione automatica di alcune misurazioni della PA durante il sonno. In particolare, NightView (Omron Healthcare, HEM9601T-E3) è un dispositivo HBPM da polso leggero (110 g) che, oltre alle consuete misurazioni della PA al momento della veglia (attivate su richiesta del paziente), esegue automaticamente anche misurazioni della PA durante il sonno. Il dispositivo NightView è stato validato clinicamente per l'uso in posizione seduta e supina (con il palmo posizionato lateralmente, verso l'alto e verso il basso) secondo il protocollo ANSI/AAMI/ISO81060-2:2013 e ha superato tutti i criteri.

Gli obiettivi primari dello studio sono:

1. Valutare in modo prospettico il valore prognostico della PA durante il sonno valutata da HBPM e ABPM, nonché i suoi cambiamenti indotti dal trattamento durante il follow-up, come potenziali responsabili della progressione della malattia renale cronica.
2. Valutare in modo prospettico il valore prognostico della PA durante il sonno valutata da HBPM e ABPM, nonché i suoi cambiamenti indotti dal trattamento durante il follow-up, come potenziali responsabili della mortalità totale e CVD in pazienti con CKD avanzato.
3. Valutare in modo prospettico il valore prognostico della PA durante il sonno valutata da HBPM e ABPM, nonché i suoi cambiamenti indotti dal trattamento durante il follow-up, come potenziali responsabili della morbilità CVD in pazienti con CKD avanzato.
4. Valutare, per tutti gli obiettivi primari sopra elencati, la potenziale influenza di altri parametri di interesse determinati da HBPM e ABPM, nonché i loro cambiamenti indotti dal trattamento durante il follow-up, incluso (ma non limitato a) il tempo di sonno relativo Diminuzione della PAS (misurazione dell'abbassamento della PAS nelle 24 ore), media della PA nelle 48 ore e da svegli, misurazioni della variabilità della PA, indice di rigidità arteriosa ambulatoriale (AASI), aumento della PA mattutina, aumento della PA prima del risveglio e diminuzione della PA durante il sonno.
5. Dopo la valutazione del valore prognostico di tutte le potenziali covariate significative, sviluppare un sistema di punteggio di rischio per la stratificazione individualizzata dei pazienti con insufficienza renale cronica avanzata.

Calcolo della dimensione del campione richiesto:

Se ogni paziente fosse valutato da 48h ABPM solo due volte, cioè, al basale e dopo il follow-up, otterremo due valori di ogni potenziale variabile prognostica della PA, ma solo uno dei cambiamenti in quelle variabili durante il follow-up. In questa situazione ipotetica, a un livello bilaterale del 5% e con una potenza dell'80%, 450 partecipanti che fornissero tutte le informazioni richieste renderebbero possibile il rilevamento di una differenza >30% nell'incidenza della variabile di risultato composito dopo un follow-up mediano di > 1,5 anni nei pazienti suddiviso in base a ciascun fattore prognostico testato o al suo cambiamento durante il follow-up (ad es. media SBP durante il sonno normale/controllata rispetto a elevata, dipper vs. . Tuttavia, in base alla progettazione del protocollo, ogni partecipante verrà programmato per più valutazioni ABPM di 48 ore, ovvero al basale e successivamente ogni 3 mesi durante il follow-up. Per un follow-up mediano di 1,5 anni dal basale, i partecipanti potrebbero fornire fino a 7 profili ABPM, con i corrispondenti 6 valori di variazione dei parametri PA dal basale a ciascuna delle valutazioni trimestrali di 48 ore ABPM. Di conseguenza, a causa del design unico di questo protocollo, al livello bilaterale del 5% e con una potenza dell'80%, un massimo di 160 partecipanti renderebbe possibile il rilevamento di una differenza di> 30% nell'incidenza di la variabile di esito composito dopo un follow-up mediano di > 1,5 anni nei pazienti suddivisi in base a ciascun fattore prognostico testato o al suo cambiamento durante il follow-up. Verrà cercato il reclutamento di un ulteriore fino al 20% del campione target (quindi 192 pazienti in totale) per coprire eventuali abbandoni e/o mancanza del follow-up minimo richiesto di 1 anno per partecipante. Questi requisiti di dimensione del campione potrebbero dover essere ricalcolati in funzione dell'effettiva incidenza di eventi (per l'esito primario composito renale+CVD definito) documentati durante il primo anno di follow-up.