Blutdruck im Schlaf und Risiko einer CKD-Progression (SLEEP-BP-CKD)

Hypertonie kommt bei Patienten mit chronischer Nierenerkrankung (CKD) sehr häufig vor; Die Prävalenz nimmt mit abnehmender geschätzter glomerulärer Filtrationsrate (eGFR) zu und erreicht bei Patienten mit Nierenerkrankungen im Endstadium (ESKD) schätzungsweise 86 %. Andererseits führt Bluthochdruck durch die Belastung der Gefäßwände durch mechanischen und oxidativen Stress zu Nieren- und anderen Zielorganschäden.

Wie in der Vergangenheit empfehlen die aktuellen Bluthochdruck-Leitlinien weiterhin die Messung des Blutdrucks (BP) während der Wachzeit in der Praxis als primäre Methode zur Diagnose von Bluthochdruck und zur Festlegung therapeutischer Ziele. Nichtsdestotrotz befürworten viele von ihnen mittlerweile eine ambulante Blutdrucküberwachung (ABP) bei erwachsenen Patienten, um die OBPM-basierte Diagnose von Bluthochdruck zu bestätigen, da gut dokumentiert ist, dass ABPM-abgeleitete Parameter im Vergleich zum Wachzeit-OBPM bei der Prognose einen deutlich besseren Wert haben Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (CVD), ein relevanter Befund, der auch bei Patienten mit CKD gut dokumentiert ist. Leider wird ABPM in der klinischen Praxis selten angewendet, und wenn dies der Fall ist, besteht noch kein Konsens darüber, wie genau es richtig angewendet werden soll, z. B. wie oft und wie lange der Blutdruck gemessen werden soll und welche Parameter verwendet werden sollen um eine genaue Diagnose zu stellen. In den meisten Leitlinien wird eine Messung des ABPM rund um die Uhr vorgeschlagen, um für diagnostische Zwecke entweder die 24-Stunden- oder die „Tages“-Mittelwerte für den systolischen (SBP) und diastolischen Blutdruck (DBP) abzuleiten, die typischerweise anhand fester Uhrzeitdauern definiert werden, die standardmäßig von den Herstellern festgelegt werden Die Messgeräte werden von Forschern a priori festgelegt oder im Gegensatz zu biologisch bedeutsamen Geräten auf der Grundlage der tatsächlichen Uhrzeiten des Beginns und Endes der Aktivität und der Schlafspannen jedes Patienten festgelegt, um genaue, individuelle Wach- und Schlaf-Blutdruckmittelwerte und Abfallmuster abzuleiten.

Entgegen der Empfehlung der zuletzt veröffentlichten Hypertonie-Leitlinien, sich bei der Durchführung von ABPM auf die „Tag-“ oder 24-Stunden-ABD-Mittel zu verlassen, um Bluthochdruck zu diagnostizieren, belegen mehrere prospektive Outcome-Studien und Metaanalysen, dass CVD-Ereignisse durch den Schlaf-BD-Mittelwert viel besser vorhergesagt werden können . Das CVD-Risiko wird zusätzlich durch einen abgeschwächten relativen SBP-Abfall während der Schlafzeit vorhergesagt – Non-Dipper (relativer SBP-Abfall während der Schlafzeit < 10 %) oder Riser (relativer SBP-Abfall während der Schlafzeit < 0 %) im 24-Stunden-SBP-Profil. Somit stellen der erhöhte SBP-Mittelwert im Schlaf und der abgeschwächte relative SBP-Abfall während der Schlafzeit (kein Absinken) gemeinsam signifikante CVD-Risikofaktoren dar, unabhängig vom OBPM im Wachzustand oder dem Wach- oder 24-Stunden-ABP-Mittelwert. Die Bedeutung des Schlaf-SBP-Mittelwerts für die Diagnose und Prognose des CVD-Risikos wird durch eine Metaanalyse der Originaldatenbanken von neun Kohorten veranschaulicht, die insgesamt 13.844 hypertensive Patienten repräsentieren. Es wurde festgestellt, dass der SBP-Wert während der Wachzeit im Büro sowie die ABPM-abgeleiteten Wach- und Schlaf-SBP-Mittelwerte alle signifikant mit einem erhöhten CVD-Risiko verbunden waren, wenn jede Variable einzeln analysiert wurde; Wenn jedoch alle drei SBP-Messungen gleichzeitig in das Überlebensmodell einbezogen wurden, verblieb nur der SBP-Mittelwert im Schlaf als unabhängiger, vom Blutdruck abgeleiteter Prädiktor für CVD-Ereignisse.

Die unterschiedliche Relevanz mehrerer ABPM-abgeleiteter Parameter im Vergleich zum Wachzeit-OBPM als potenzielle Risikomarker für CVD-Morbidität und -Mortalität wurde in der bisher größten berichteten ABPM-basierten Untersuchung in der Primärversorgung, dem Hygia-Projekt, weiter untersucht. wurde 2007 als multizentrisches Forschungsnetzwerk gegründet – derzeit bestehend aus 40 Einrichtungen der Grundversorgung und 292 klinischen Forschern – mit dem Ziel, ABPM als Routineverfahren zur Diagnose und Behandlung von Bluthochdruck, zur Bewertung der Wirksamkeit einer blutdrucksenkenden Behandlung und zur Bewertung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen und anderen medizinischen Risiken bei Patienten zu integrieren . Zwischen 2008 und 2018 überwiesen die teilnehmenden Hausärzte – ordnungsgemäß geschult und zertifiziert in der ordnungsgemäßen Anwendung von ABPM und der Durchführung der Verfahren des Untersuchungsprotokolls – jährlich insgesamt 21.963 Hausärzte für 48-Stunden-ABPM oder häufiger, wenn der ABP von Behandelte hypertensive Patienten blieben unkontrolliert, d. h. ≥ 135/85 bzw. ≥ 120/70 mmHg für die Wach- und Schlaf-SBP/DBP-Mittelwerte, und solche mit zwingenden klinischen Bedingungen mit erhöhtem CVD-Risiko, einschließlich Diabetes, CKD und früheren schweren CVD Fall. Während der mittleren Nachbeobachtungszeit von 6,3 Jahren erlitten 1.830 Personen die wichtigsten kardiovaskulären Folgen: Tod durch Herz-Kreislauf-Erkrankung, Myokardinfarkt, koronare Revaskularisation, Herzinsuffizienz, ischämischer Schlaganfall oder hämorrhagischer Schlaganfall. Cox-Proportional-Hazard-Analysen bestätigten und erweiterten zuvor berichtete Ergebnisse – basierend auf einer ersten Analyse der Daten der Hygia-Project-Kohorte von 18.078 Personen, die bis 2015 rekrutiert wurden – und zeigten, dass der Mittelwert des schlafenden SBP der bedeutendste einzelne BP-Marker ist CVD-Risiko, unabhängig von der Abwesenheit/Anwesenheit einer Bluthochdrucktherapie zu Studienbeginn, beim Aufwachen im Vergleich zur Behandlungszeit vor dem Schlafengehen, der Diagnose einflussreicher Morbiditäten wie Diabetes oder CKD, Alter und Geschlecht. Der gemeinsame Beitrag mit dem SBP-Mittelwert im Schlaf zum CVD-Risiko war nur für einen verringerten relativen SBP-Abfall während der Schlafzeit signifikant, nicht jedoch für den OBPM im Wachzustand oder den ABP-Mittelwert im Wachzustand oder 24 Stunden, so dass bei jedem gegebenen SBP-Wert im Schlaf kein Dipper vorliegt Personen zeigten ein deutlich höheres CVD-Risiko als solche mit Tauchern.

Ein abgeschwächter Blutdruckabfall während des Schlafs, der für das 24-Stunden-Blutdruckmuster ohne Senkung/Steigerung charakteristisch ist, kommt bei Patienten mit chronischer Niereninsuffizienz häufig vor. Dennoch ist die berichtete Prävalenz von Schlafhypertonie und Non-Dipping bei chronischer Nierenerkrankung in verschiedenen Studien höchst inkonsistent und daher sind ihre genaue Prävalenz und die damit verbundene potenzielle klinische Relevanz ungewiss. Dies könnte unter anderem auf Unterschiede in den untersuchten Populationen (behandelte oder unbehandelte Patienten in unterschiedlichen Stadien der CKD), relativ kleine Stichprobengrößen, die Definition von Wach- und Schlafperioden durch willkürliche feste Zeitspannen und die häufige ausschließliche Abhängigkeit davon zurückzuführen sein eine einzelne, wenig reproduzierbare 24-Stunden-ABPM-Bewertung pro Teilnehmer. Darüber hinaus haben die meisten früheren Untersuchungen das 24-Stunden-Blutdruckmuster von Patienten mit CKD ausgewertet, ohne einen angemessenen Vergleich mit denen ohne CKD.

Mehrere prospektive Studien haben den prognostischen Wert der Merkmale des 24-Stunden-Blutdruckmusters untersucht, das durch ABPM rund um die Uhr für die Vorhersage der Entwicklung und des Fortschreitens von CKD bestimmt wird. Einige dieser Studien haben insbesondere herausgefunden, dass Bluthochdruck während des Schlafs und das Muster „Nicht sinkender/ansteigender Blutdruck“ Prädiktoren für die Entwicklung und das Fortschreiten einer Albuminurie, eine Verschlechterung der Proteinurie, einen Rückgang der eGFR und das Fortschreiten zu ESKD sind.

Die MAPEC-Studie untersuchte den prognostischen Wert von OBPM und ABP zur Vorhersage neu auftretender CKD und ob eine Risikominderung mit einer fortschreitenden behandlungsbedingten Abnahme des OBPM im Wachzustand oder der ABPM-bestimmten Wach- oder Schlaf-Blutdruckmittelwerte verbunden sein könnte. Die Autoren untersuchten prospektiv 2.763 Personen ohne CKD und mit einem arteriellen Blutdruck zu Studienbeginn, der von Normotonie bis Hypertonie reichte. Bei der Rekrutierung und danach jährlich (oder häufiger, wenn die Behandlung von Bluthochdruck auf Grundlage der ABP-Ziele angepasst wurde) wurden der Blutdruck und die körperliche Aktivität (Handgelenksaktigraphie) gleichzeitig 48 Stunden lang überwacht, um individuelle Mittelwerte für den Wach- und Schlaf-Blutdruck genau abzuleiten. Während einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 5,9 Jahren entwickelten 404 Teilnehmer eine CKD. Das CKD-Risiko war größer mit einem zunehmend höheren mittleren SBP-Wert im Schlaf und einem geringeren relativen SBP-Abfall während der Schlafzeit, d. h. einem stärkeren Nicht-Dipper-BD-Muster. Der SBP-Mittelwert im Schlaf war in der Tat der signifikanteste Prädiktor für CKD in einem Cox-Proportional-Hazard-Modell, angepasst an Alter, Diabetes, Serumkreatinin, Urinalbumin, früheres CVD-Ereignis und Behandlungszeit für Bluthochdruck, d. h. beim Aufwachen vs. bei Schlafenszeit (pro 1-SD-Erhöhung, Hazard-Ratio 1,44, [95 %-KI: 1,31–1,56]), P<0,001). Der OBPM im Wachzustand und der Wach- oder 48-Stunden-ABP-Mittelwert verloren ihren Vorhersagewert, wenn sie durch den Schlaf-SBP-Mittelwert korrigiert wurden. Analysen der Blutdruckveränderungen während der Nachbeobachtung ergaben eine 27-prozentige Verringerung des CKD-Risikos pro 1-SD-Abnahme des SBP-Mittelwerts im Schlaf, unabhängig von Änderungen des OBPM im Wachzustand oder des ABP-Mittelwerts im Wachzustand. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass der Schlafzeit-SBP ein höchst signifikanter unabhängiger prognostischer Marker für CKD ist. Eine Veränderung der SBP-Regulierung während des Schlafs, d. h. ein Anstieg des mittleren SBP im Schlaf oder ein abgeschwächter Rückgang des relativen SBP im Schlaf, scheint der Entwicklung einer chronischen Nierenerkrankung vorauszugehen und nicht darauf zu folgen. Darüber hinaus könnte die fortschreitende, behandlungsbedingte Abnahme des mittleren SBP-Werts im Schlaf, ein potenzielles therapeutisches Ziel, das eine rund um die Uhr durchgeführte Beurteilung des ABPM-Patienten erfordert, eine wichtige Methode zur Festlegung eines wirksamen Therapieplans zur Reduzierung oder Abwendung des Risikos einer chronischen Nierenerkrankung sein. Trotz dieser kollektiven Erkenntnisse aus ABPM-basierten klinischen Studien berücksichtigen aktuelle Modelle zur Vorhersage der Entwicklung und des Fortschreitens von CKD entweder den Blutdruck nicht als relevante Kovariate oder stützen sich ausschließlich auf den OBPM in der Wachzeit.

Andererseits wird in den aktuellen Leitlinien die Überwachung des Blutdrucks zu Hause (HBPM) als bevorzugte Methode zur Beurteilung des Blutdrucks außerhalb des Büros befürwortet, um die Diagnose von Bluthochdruck auf der Grundlage des OBPM in der Wachzeit zu bestätigen. Diese Präferenz scheint auf einigen offensichtlichen Vorteilen gegenüber ABPM zu beruhen, einschließlich der weit verbreiteten, kosteneffizienten und guten Akzeptanz von HBPM bei Bluthochdruckpatienten zur langfristigen Blutdruckbeurteilung und potenziellen Verbesserung der Compliance bei der Behandlung von Bluthochdruck. Der größte Nachteil herkömmlicher HBPM-Geräte der Vergangenheit bestand darin, dass die Blutdruckmessung nicht programmiert werden konnte und sie dementsprechend nicht in der Lage waren, den Blutdruck während des Schlafs zu messen.

Jüngste Fortschritte in der Technologie von Selbstüberwachungsgeräten haben die Messung des Blutdrucks während des Schlafs ermöglicht. Die derzeit verfügbaren Schlafzeit-HBPM-Geräte ermöglichen die automatische Auslösung einiger Schlaf-Blutdruckmessungen. Insbesondere handelt es sich bei NightView (Omron Healthcare, HEM9601T-E3) um ein leichtes (110 g) Handgelenk-HBPM-Gerät, das zusätzlich zu den üblichen Blutdruckmessungen während des Wachzustands (auf Wunsch des Patienten ausgelöst) auch automatisch Blutdruckmessungen durchführt Während dem Schlafen. Das NightView-Gerät wurde gemäß dem ANSI/AAMI/ISO81060-2:2013-Protokoll für die Verwendung im Sitzen und in Rückenlage (mit seitlich, nach oben und unten platzierter Handfläche) klinisch validiert und hat alle Kriterien erfüllt.

Die Hauptziele der Studie sind:

1. Prospektive Bewertung des prognostischen Werts des durch HBPM und ABPM ermittelten Schlafzeit-Blutdrucks sowie seiner behandlungsbedingten Veränderungen während der Nachbeobachtung als potenzielle Auslöser für das Fortschreiten der CKD.
2. Prospektive Bewertung des prognostischen Werts des durch HBPM und ABPM ermittelten Schlafzeit-Blutdrucks sowie seiner behandlungsbedingten Veränderungen während der Nachsorge als potenzielle Auslöser für die Gesamt- und CVD-Mortalität bei Patienten mit fortgeschrittener CKD.
3. Prospektive Bewertung des prognostischen Werts des durch HBPM und ABPM ermittelten Schlafzeit-Blutdrucks sowie seiner behandlungsbedingten Veränderungen während der Nachsorge als potenzielle Auslöser der CVD-Morbidität bei Patienten mit fortgeschrittener CKD.
4. Für alle oben aufgeführten primären Ziele sollte der potenzielle Einfluss anderer interessierender HBPM- und ABPM-bestimmter Parameter sowie deren behandlungsbedingten Veränderungen während der Nachbeobachtung, einschließlich (aber nicht beschränkt auf) der relativen Schlafzeit, bewertet werden SBP-Abfall (Maß für 24-Stunden-SBP-Abfall), 48-Stunden- und Wach-Blutdruckmittel, Messungen der Blutdruckvariabilität, ambulanter arterieller Steifheitsindex (AASI), morgendlicher Blutdruckanstieg, Blutdruckanstieg vor dem Aufwachen und Blutdruckabfall während des Schlafens.
5. Nach Bewertung des prognostischen Werts aller potenziell signifikanten Kovariaten soll ein Risikobewertungssystem für die individuelle Stratifizierung von Patienten mit fortgeschrittener CKD entwickelt werden.

Berechnung der erforderlichen Stichprobengröße:

Wenn jeder Patient nach 48 Stunden ABPM nur zweimal untersucht würde, d. h. zu Studienbeginn und nach der Nachuntersuchung, würden wir zwei Werte für jede potenzielle prognostische Blutdruckvariable erhalten, aber nur einen der Änderungen dieser Variablen während der Nachuntersuchung. Unter dieser hypothetischen Situation, bei einem zweiseitigen a-Niveau von 5 % und einer Trennschärfe von 80 %, würden 450 Teilnehmer, die alle erforderlichen Informationen bereitstellen, die Erkennung eines Unterschieds von >30 % in der Inzidenz der zusammengesetzten Ergebnisvariablen danach ermöglichen eine mittlere Nachbeobachtungszeit von >1,5 Jahren bei Patienten, aufgeteilt nach jedem getesteten Prognosefaktor oder seiner Veränderung während der Nachbeobachtung (z. B. normaler/kontrollierter vs. erhöhter SBP-Mittelwert der Schlafzeit, Dipper vs. Non-Dipper usw.) . Aufgrund des Protokolldesigns wird jeder Teilnehmer jedoch für mehrere 48-Stunden-ABPM-Beurteilungen eingeplant, d. h. zu Studienbeginn und dann alle 3 Monate während der Nachuntersuchung. Für eine mittlere Nachbeobachtungszeit von 1,5 Jahren ab Studienbeginn könnten die Teilnehmer bis zu 7 ABPM-Profile mit den entsprechenden 6 Werten der Änderungen der Blutdruckparameter vom Ausgangswert bis zu jeder der vierteljährlichen 48-Stunden-ABPM-Bewertungen bereitstellen. Dementsprechend würde aufgrund des einzigartigen Designs dieses Protokolls bei einem zweiseitigen Niveau von 5 % und einer Leistung von 80 % bei maximal 160 Teilnehmern die Erkennung eines Unterschieds von > 30 % in der Inzidenz von möglich sein die zusammengesetzte Ergebnisvariable nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von > 1,5 Jahren bei Patienten, aufgeteilt nach jedem getesteten Prognosefaktor oder seiner Änderung während der Nachbeobachtung. Es wird angestrebt, weitere bis zu 20 % der Zielstichprobe (also insgesamt 192 Patienten) zu rekrutieren, um mögliche Studienabbrecher und/oder das Fehlen der erforderlichen Nachbeobachtungszeit von mindestens einem Jahr pro Teilnehmer abzudecken. Diese Anforderungen an die Stichprobengröße müssen möglicherweise als Funktion der tatsächlichen Inzidenz von Ereignissen (für den definierten zusammengesetzten primären Endpunkt Nieren+CVD), die im ersten Jahr der Nachbeobachtung dokumentiert wurden, neu berechnet werden.