Søvntidsblodtryk og risiko for CKD-progression (SLEEP-BP-CKD)

Hypertension er meget almindelig hos patienter med kronisk nyresygdom (CKD); dets prævalens stiger med reduceret estimeret glomerulær filtrationshastighed (eGFR), og når anslået 86 % hos patienter med nyresygdom i slutstadiet (ESKD). På den anden side fører hypertension til nyre- og andre målorganskader på grund af dens byrde af mekanisk og oxidativ stress på vaskulære vægge.

Som tidligere anbefaler de nuværende retningslinjer for hypertension fortsat måling af vågentid kontorblodtryk (BP) (OBPM) som den primære metode til at diagnosticere hypertension og etablere terapeutiske mål. Ikke desto mindre går mange af dem nu ind for ambulatorisk BP (ABP) overvågning (ABPM) af voksne patienter for at bekræfte den OBPM-baserede diagnose af hypertension på grund af den veldokumenterede signifikant bedre værdi af ABPM-afledte parametre i forhold til wake-time OBPM i prognosticering. risiko for kardiovaskulær sygdom (CVD), et relevant fund også veldokumenteret hos patienter med CKD. Desværre anvendes ABPM sjældent i klinisk praksis, og når det er tilfældet, er der endnu ingen konsensus, præcis hvordan det korrekt skal anvendes, f.eks. hvor hyppigt der skal tages blodtryksprøver og hvor længe, ​​og også hvilke parametre der skal bruges for at stille præcis diagnose. De fleste retningslinjer foreslår, at ABPM døgnet rundt udleder til diagnostiske formål enten de 24 timers eller "dagtimerne" systoliske (SBP) og diastoliske BP (DBP), der typisk er defineret i henhold til faste urtidsvarigheder, som er fastsat som standard af fabrikanterne af måleapparaterne eller indstillet a priori af efterforskere i modsætning til biologisk meningsfulde, baseret på de faktiske klokkeslæt for begyndelsen og slutningen af ​​aktiviteten og søvnintervaller for hver patient for at udlede nøjagtige individualiserede vågen og sovende BP-midler og dyppemønster.

I modsætning til anbefalingen i de senest offentliggjorte hypertensionsretningslinjer om at stole på "dagtimerne" eller 24-timers ABP-midlerne til at diagnosticere hypertension, når ABPM udføres, er adskillige prospektive udfaldsforsøg og metaanalyser, der underbygger CVD-hændelser, meget bedre forudsagt af søvn-BP-gennemsnittet . CVD-risiko forudsiges desuden af ​​en svækket søvn-tids-relativt SBP-fald - ikke-dypper (søvntids-relativ SBP-fald <10%) eller stiger (søvn-tids-relativ SBP-fald <0%) 24-timers SBP-profil. Således udgør den forhøjede søvn-SBP-gennemsnit og sløvede søvn-tids relative SBP-fald (ikke-dipping) fælles signifikante CVD-risikofaktorer, uafhængigt af vågnetids-OBPM eller vågen- eller 24-timers ABP-midlerne. Betydningen af ​​det sovende SBP-middel for at stille diagnosen og prognosen for CVD-risiko er eksemplificeret ved en meta-analyse af de originale databaser af ni kohorter, der repræsenterer i alt 13.844 hypertensive patienter. Det fandt ud af, at SBP for vågnetidskontor samt ABPM-afledte vågen og søvn SBP-midler alle var signifikant forbundet med forhøjet CVD-risiko, når hver variabel blev analyseret individuelt; men når alle tre SBP-målinger blev inkluderet samtidigt i overlevelsesmodellen, forblev kun søvn-SBP-gennemsnittet som den uafhængige BP-afledte prædiktor for CVD-hændelser.

Den differentielle relevans af adskillige ABPM-afledte parametre, sammenlignet med vågnetids-OBPM, som potentielle risikomarkører for CVD-morbiditet og -dødelighed er blevet yderligere vurderet i den hidtil største rapporterede primærplejebaserede ABPM-baserede undersøgelse, Hygia Project, etableret i 2007 som et multicenter forskningsnetværk - i øjeblikket bestående af 40 primære sundhedsfaciliteter og 292 kliniske efterforskere - designet til at inkorporere ABPM som rutineprocedure til at diagnosticere og håndtere hypertension, vurdere effektiviteten af ​​BP-sænkende behandling og evaluere patientens hjerte-kar-sygdomme og andre medicinske risici. . Mellem 2008 og 2018 henviste deltagende primærlæger - behørigt uddannet og certificeret i korrekt anvendelse af ABPM og udførelsen af ​​procedurerne i undersøgelsesprotokollen - i alt 21.963 primærplejepatienter til 48 timers ABPM årligt, eller oftere, når ABP af behandlede hypertensive patienter var ukontrollerede, dvs. begivenhed. I løbet af den mediane opfølgning på 6,3 år oplevede 1.830 personer det primære CVD-udfald af CVD-død, myokardieinfarkt, koronar revaskularisering, hjertesvigt, iskæmisk slagtilfælde eller hæmoragisk slagtilfælde. Bekræftelse og udvidelse af tidligere rapporterede resultater - baseret på en indledende analyse af data fra Hygia Project-kohorten på 18.078 personer, der var blevet rekrutteret frem til 2015 - Cox proportional-hazard-analyser afslørede, at søvn-SBP-gennemsnittet var den mest signifikante enkelt BP-markør for CVD-risiko, uafhængig af fravær/tilstedeværelse af hypertensionsbehandling ved baseline, ved opvågning vs. behandlingstid ved sengetid, diagnose af indflydelsesrige sygeligheder af diabetes eller CKD, alder og køn. Det fælles bidrag med søvn-SBP-gennemsnittet til CVD-risiko var kun signifikant for reduceret søvntids-relativt SBP-fald, men ikke for vågentids-OBPM eller vågen- eller 24-timers ABP-middelværdien, således at der ved ethvert givet søvn-SBP-niveau ikke falder individer viste signifikant større CVD-risiko end dipper.

Et afstumpet BP-fald i søvne, som er karakteristisk for 24-timers BP-mønsteret, der ikke stiger, er almindeligt hos patienter med kronisk nyreinsufficiens. Ikke desto mindre er den rapporterede forekomst af søvntidshypertension og ikke-dykning i CKD i forskellige undersøgelser meget inkonsekvent, og derfor er dens nøjagtige forekomst og tilhørende potentielle kliniske relevans usikker. Dette kan blandt andre faktorer skyldes forskelle i de undersøgte populationer (behandlede eller ubehandlede patienter på forskellige stadier af CKD), relativt små stikprøvestørrelser, definition af vågen- og søvnperioder ved vilkårlige faste klokketimersspænd og hyppig afhængighed kun af en enkelt, lav-reproducerbar, 24 timers ABPM-evaluering pr. deltager. Desuden har de fleste tidligere undersøgelser evalueret 24-timers BP-mønsteret for patienter med CKD eksklusive korrekt sammenligning med dem uden CKD.

Adskillige prospektive undersøgelser har undersøgt den prognostiske værdi af funktionerne i 24-timers BP-mønsteret bestemt af ABPM døgnet rundt til forudsigelse af udvikling og progression af CKD. Nogle af disse undersøgelser har især fundet, at søvntidshypertension og ikke-dyppe/stigende BP-mønster er forudsigere for udvikling og progression af albuminuri, forværring af proteinuri, fald i eGFR og progression til ESKD.

MAPEC-undersøgelsen undersøgte den prognostiske værdi af OBPM og ABP for at forudsige nyopstået CKD, og ​​om risikoreduktion kan være forbundet med progressiv behandlingsinduceret reduktion af vågnetids-OBPM eller ABPM-bestemt vågen eller sovende BP-værdi. Forfatterne evaluerede prospektivt 2.763 personer uden CKD og med baseline ABP, der spændte fra normotension til hypertension. Ved rekruttering og årligt (eller oftere, hvis hypertensionsbehandling blev justeret baseret på ABP-mål) derefter, blev BP og fysisk aktivitet (håndledsaktigrafi) overvåget samtidigt i 48 timer for nøjagtigt at udlede individualiserede vågne og sovende BP-værdier. Under en 5,9-årig medianopfølgning udviklede 404 deltagere CKD. CKD-risikoen var større med progressivt højere søvn-SBP-gennemsnit og lavere søvntids-relativt SBP-fald, dvs. et mere ikke-dypper BP-mønster. Søvn-SBP-gennemsnittet var faktisk den mest signifikante prædiktor for CKD i en Cox proportional-hazard-model justeret for alder, diabetes, serumkreatinin, urinalbumin, tidligere CVD-hændelse og hypertensionsbehandlingstid, dvs. efter opvågning vs. sengetid (pr. 1-SD elevation, hazard ratio 1,44, [95 %CI: 1,31-1,56], P<0,001). Wake-time OBPM og vågen eller 48h ABP-midler mistede deres forudsigende værdi, når de blev korrigeret med søvn-SBP-middelværdien. Analyser af BP-ændringer under opfølgning afslørede 27 % reduktion i risikoen for CKD pr. 1-SD-fald i søvn-SBP-gennemsnit, uafhængigt af ændringer i vågnetids-OBPM eller vågen ABP-middelværdi. Som konklusion er søvntids-SBP en meget signifikant uafhængig prognostisk markør for CKD. Ændring af søvntids-SBP-regulering, dvs. stigning i søvn-SBP-gennemsnitlig eller sløvet relativ SBP-nedgang i søvntid, synes at gå forud for, snarere end at følge, udviklingen af ​​CKD. Ydermere kan det progressive behandlingsinducerede fald i søvn-SBP-gennemsnit, et potentielt terapeutisk mål, der kræver ABPM-patientevaluering døgnet rundt, være en væsentlig metode til at etablere et effektivt terapeutisk regime til at reducere eller afværge risikoen for CKD. På trods af disse kollektive resultater fra ABPM-baserede kliniske forsøg, inkluderer nuværende modeller til forudsigelse af udvikling og progression af CKD enten ikke BP som en relevant kovariat eller er udelukkende afhængig af vågetids-OBPM.

På den anden side er BP-monitorering i hjemmet (HBPM) blevet anbefalet som den foretrukne metode til BP-vurdering uden for kontoret af nuværende retningslinjer for at bekræfte diagnosen hypertension baseret på vågentids-OBPM. Denne præference synes at være baseret på nogle tilsyneladende fordele i forhold til ABPM, herunder at HBPM er udbredt, omkostningseffektivt og godt accepteret af hypertensive patienter til langsigtet BP-evaluering og potentiel forbedring af compliance med hypertensionsbehandling. Den største mangel ved traditionelle HBPM-enheder fra fortiden er, at BP-måling ikke kunne programmeres, og derfor var de ikke i stand til at måle BP under søvn.

Nylige fremskridt inden for selvmonitorerende enhedsteknologi har muliggjort måling af BP under søvn. De aktuelt tilgængelige HBPM-enheder med søvntid giver automatisk udløsning af nogle få søvntryksmålinger. Især NightView (Omron Healthcare, HEM9601T-E3) er en let (110 g) håndledstype HBPM-enhed, der ud over sædvanlige vågne-tids BP-målinger (udløst efter behov af patienten), også automatisk tager BP-målinger under søvn. NightView-enheden er blevet klinisk valideret til brug i siddende og liggende stilling (med håndfladen placeret sidelæns, opad og nedad) i henhold til ANSI/AAMI/ISO81060-2:2013-protokollen, og den bestod alle kriterier.

De primære mål med undersøgelsen er:

1. At prospektivt evaluere den prognostiske værdi af BP i søvne vurderet af HBPM og ABPM, såvel som dets behandlingsinducerede ændringer under opfølgning, som potentielle årsager til progression af CKD.
2. At prospektivt evaluere den prognostiske værdi af søvn-tids-BP vurderet af HBPM og ABPM, såvel som dets behandlingsinducerede ændringer under opfølgningen, som potentielle årsager til total- og CVD-dødelighed hos patienter med fremskreden CKD.
3. At prospektivt evaluere den prognostiske værdi af BP i søvne vurderet af HBPM og ABPM, såvel som dets behandlingsinducerede ændringer under opfølgning, som potentielle årsager til CVD-morbiditet hos patienter med fremskreden CKD.
4. For at evaluere, for alle de primære mål anført ovenfor, den potentielle indflydelse af andre HBPM- og ABPM-bestemte parametre af interesse samt deres behandlingsinducerede ændringer under opfølgning, herunder (men ikke begrænset til) søvntiden i forhold til SBP-fald (mål for 24-timers SBP-dykning), 48-timers og vågen BP-gennemsnit, målinger af BP-variabilitet, ambulatorisk arteriel stivhedsindeks (AASI), morgen BP-stigning, BP-stigning før opvågning og BP-fald i søvne.
5. Efter vurdering af den prognostiske værdi af alle potentielle signifikante kovariater, at udvikle et risikoscoresystem til individualiseret stratificering af patienter med fremskreden CKD.

Påkrævet prøvestørrelsesberegning:

Hvis hver patient kun ville blive evalueret med 48 timers ABPM to gange, dvs. ved baseline og efter opfølgning, vil vi opnå to værdier af hver potentiel prognostisk BP-variabel, men kun en af ​​ændringen i disse variable under opfølgning. Under denne hypotetiske situation, på det tosidede niveau på 5 % og med en styrke på 80 %, ville 450 deltagere, der giver alle nødvendige oplysninger, gøre det muligt at påvise en forskel på >30 % i forekomsten af ​​den sammensatte udfaldsvariabel efter en median opfølgning på >1,5 år hos patienter opdelt efter hver testet prognostisk faktor eller dens ændring under opfølgningen (f.eks. normal/kontrolleret versus forhøjet søvntids-SBP-gennemsnit, dykker vs. ikke-dykker osv.) . Men ved protokoldesign vil hver deltager blive planlagt til flere 48 timers ABPM-vurdering, dvs. ved baseline og derefter hver 3. måned under opfølgning. For en medianopfølgning på 1,5 år fra baseline kan deltagerne give op til 7 ABPM-profiler med de tilsvarende 6 værdier af ændringer i BP-parametre fra baseline til hver af de kvartalsvise 48-timers ABPM-vurderinger. På grund af det unikke design af denne protokol, på det tosidede niveau på 5 % og med en styrke på 80 %, ville et maksimum på 160 deltagere gøre det muligt at påvise en forskel på >30 % i forekomsten af den sammensatte udfaldsvariabel efter en medianopfølgning på >1,5 år hos patienter opdelt efter hver testet prognostisk faktor eller dens ændring under opfølgningen. Rekruttering af yderligere op til 20 % af målprøven (altså 192 patienter i alt) vil blive søgt til dækning af eventuelt frafald og/eller manglende krævet 1-års minimumsopfølgning pr. deltager. Disse prøvestørrelseskrav skal muligvis genberegnes som en funktion af den faktiske forekomst af hændelser (for det definerede sammensatte primære resultat for nyre+CVD) dokumenteret i løbet af det første år af opfølgningen.