Pressão arterial durante o sono e risco de progressão da DRC (SLEEP-BP-CKD)

A hipertensão é muito comum em pacientes com doença renal crônica (DRC); sua prevalência aumenta com a diminuição da taxa de filtração glomerular estimada (eGFR), atingindo um valor estimado de 86% em pacientes com doença renal terminal (ESKD). Por outro lado, a hipertensão leva a danos nos rins e em outros órgãos-alvo, por meio de sua carga de estresse mecânico e oxidativo nas paredes vasculares.

Como no passado, as diretrizes atuais de hipertensão continuam a recomendar a medição da pressão arterial (PA) no consultório (OBPM) como o principal modo de diagnosticar a hipertensão e estabelecer metas terapêuticas. No entanto, muitos deles agora defendem o monitoramento ambulatorial da PA (ABP) (MAPA) de pacientes adultos para confirmar o diagnóstico de hipertensão baseado no OBPM devido ao valor significativamente melhor bem documentado dos parâmetros derivados do MAPA em relação ao OBPM acordado no prognóstico risco de doença cardiovascular (DCV), um achado relevante também bem documentado em pacientes com DRC. Infelizmente, a MAPA raramente é aplicada na prática clínica e, quando o é, ainda não há consenso sobre como aplicá-la corretamente, por exemplo, com que frequência coletar a PA e por quanto tempo, e também qual(is) parâmetro(s) usar para fazer um diagnóstico preciso. A maioria das diretrizes propõe MAPA 24 horas para derivar, para fins de diagnóstico, as médias de 24 horas ou sistólica (PAS) e diastólica (PAD) de 24 horas, que normalmente são definidas de acordo com durações de tempo de relógio fixas estabelecidas por padrão pelos fabricantes de os dispositivos de medição ou definidos a priori pelos investigadores, em oposição aos biologicamente significativos, com base nos horários reais do início e fim da atividade e períodos de sono de cada paciente para derivar médias de PA acordadas e adormecidas precisas e padrão de mergulho.

Ao contrário da recomendação das diretrizes de hipertensão publicadas mais recentemente de confiar nos meios "diurnos" ou de 24h para diagnosticar a hipertensão quando a MAPA é realizada, vários estudos prospectivos de resultados e meta-análises substanciam eventos cardiovasculares são muito mais bem previstos pela média da PA durante o sono . O risco de DCV é adicionalmente previsto por um declínio atenuado da PAS relativa no período de sono - non-dipper (redução da PAS relativa no período de sono <10%) ou aumento (redução da PAS relativa no período de sono <0%) perfil de PAS de 24 horas. Assim, a média elevada da PAS durante o sono e o declínio acentuado da PAS relativa ao tempo de sono (non-dipping) constituem fatores de risco cardiovascular significativos em conjunto, independentemente da OBPM ao acordar ou da média da MAPA de vigília ou de 24h. A importância da média da PAS adormecida para o diagnóstico e prognóstico do risco de DCV é exemplificada por uma metanálise dos bancos de dados originais de nove coortes representando um total de 13.844 pacientes hipertensos. Descobriu-se que a PAS do horário de vigília no consultório, bem como as médias da PAS acordado e adormecido derivadas da MAPA, foram todas significativamente associadas ao risco elevado de DCV quando cada variável foi analisada individualmente; no entanto, quando todas as três medições da PAS foram incluídas simultaneamente no modelo de sobrevivência, apenas a média da PAS durante o sono permaneceu como o preditor independente derivado da PA de eventos cardiovasculares.

A relevância diferencial de vários parâmetros derivados da MAPA, em comparação com a OBPM do horário de vigília, como potenciais marcadores de risco de morbidade e mortalidade por DCV foi ainda avaliada na maior investigação baseada em MAPA baseada em atenção primária relatada, o Projeto Hygia, estabelecido em 2007 como uma rede de pesquisa multicêntrica - atualmente composta por 40 unidades de cuidados primários e 292 investigadores clínicos - projetada para incorporar a MAPA como procedimento de rotina para diagnosticar e controlar a hipertensão, avaliar a eficácia do tratamento para redução da PA e avaliar doenças cardiovasculares e outros riscos médicos do paciente . Entre 2008 e 2018, os médicos da atenção primária participantes - devidamente treinados e certificados na aplicação adequada da MAPA e na condução dos procedimentos do protocolo investigativo - encaminharam um total de 21.963 pacientes da atenção primária para MAPA de 48h anualmente, ou mais frequentemente quando a MAPA de pacientes hipertensos tratados permaneceram descontrolados, ou seja, ≥135/85 ou ≥120/70 mmHg para, respectivamente, as médias de PAS/PAD acordados e adormecidos e aqueles com condições clínicas convincentes de elevado risco de DCV, incluindo diabetes, DRC e antecedentes de DCV maior evento. Durante o acompanhamento médio de 6,3 anos, 1.830 indivíduos tiveram como desfecho principal DCV morte, infarto do miocárdio, revascularização coronária, insuficiência cardíaca, AVC isquêmico ou AVC hemorrágico. Corroborando e ampliando as descobertas relatadas anteriormente - com base em uma análise inicial dos dados da coorte do Projeto Hygia de 18.078 indivíduos que foram recrutados até 2015 - as análises de risco proporcional de Cox revelaram que a média da PAS adormecida é o marcador de PA individual mais significativo de Risco de DCV, independente da ausência/presença de terapia para hipertensão no início do estudo, ao acordar versus ao deitar, na hora do tratamento, diagnóstico de morbidades influentes de diabetes ou DRC, idade e sexo. A contribuição conjunta com a média da PAS durante o sono para o risco de DCV foi significativa apenas para o declínio relativo da PAS durante o sono, mas não para a SBPM durante a vigília ou para as médias da PAS de vigília ou de 24h, de modo que em qualquer nível de PAS durante o sono, não dipper os indivíduos apresentaram risco de DCV significativamente maior do que os dipper.

Um declínio acentuado da PA durante o sono, que é característico do padrão de PA 24h sem queda/aumento, é comum em pacientes com DRC. No entanto, a prevalência relatada de hipertensão durante o sono e non-dipping na DRC em diferentes estudos é altamente inconsistente e, portanto, sua prevalência exata e a relevância clínica potencial associada são incertas. Entre outros fatores, isso pode ser devido a diferenças nas populações estudadas (pacientes tratados ou não tratados em diferentes estágios de DRC), tamanhos de amostra relativamente pequenos, definição de períodos de vigília e sono por intervalos arbitrários de horas fixas e confiança frequente apenas em uma única avaliação MAPA de 24 horas, de baixa reprodutibilidade, por participante. Além disso, a maioria das investigações anteriores avaliou o padrão de PA de 24h de pacientes com DRC sem comparação adequada com aqueles sem DRC.

Vários estudos prospectivos investigaram o valor prognóstico das características do padrão pressórico de 24 horas determinado pela MAPA 24 horas por dia para prever o desenvolvimento e a progressão da DRC. Alguns desses estudos, em particular, descobriram que a hipertensão durante o sono e o padrão de PA não dipper/aumento são preditores do desenvolvimento e progressão da albuminúria, piora da proteinúria, declínio da eGFR e progressão para ESKD.

O estudo MAPEC investigou o valor prognóstico de OBPM e ABP para prever o início de IRC e se a redução do risco pode estar associada à diminuição progressiva induzida pelo tratamento de OBPM no horário de vigília ou médias de PA acordados ou adormecidos determinados por MAPA. Os autores avaliaram prospectivamente 2.763 indivíduos sem DRC e com PA basal variando de normotensão a hipertensão. Após o recrutamento e anualmente (ou com mais frequência se o tratamento da hipertensão foi ajustado com base nas metas de PA) a partir de então, a PA e a atividade física (actigrafia de pulso) foram monitoradas simultaneamente por 48 horas para derivar com precisão os meios individualizados de PA acordados e adormecidos. Durante um acompanhamento médio de 5,9 anos, 404 participantes desenvolveram DRC. O risco de DRC foi maior com média de PAS durante o sono progressivamente mais alta e menor declínio relativo da PAS durante o sono, ou seja, padrão de PA mais non-dipper. A média da PAS durante o sono foi, de fato, o preditor mais significativo de DRC em um modelo de risco proporcional de Cox ajustado para idade, diabetes, creatinina sérica, albumina urinária, evento cardiovascular prévio e tempo de tratamento da hipertensão, ou seja, ao acordar vs. hora de dormir (por elevação de 1 SD, taxa de risco 1,44, [95% CI: 1,31-1,56], P<0,001). As médias de OBPM de vigília e MAPA de vigília ou 48h perderam seu valor preditivo quando corrigidas pela média da PAS durante o sono. As análises das alterações da PA durante o acompanhamento revelaram uma redução de 27% no risco de DRC por redução de 1 DP na média da PAS durante o sono, independentemente das alterações na OBPM durante a vigília ou na média da MAPA durante a vigília. Em conclusão, a PAS durante o sono é um marcador prognóstico independente altamente significativo para DRC. A alteração da regulação da PAS durante o sono, ou seja, o aumento da PAS média durante o sono ou o declínio atenuado da PAS relativa durante o sono, parece preceder, em vez de seguir, o desenvolvimento da DRC. Além disso, a diminuição progressiva induzida pelo tratamento da média da PAS durante o sono, um potencial alvo terapêutico que requer avaliação ininterrupta do paciente com MAPA, pode ser um método significativo para estabelecer um regime terapêutico eficaz para reduzir ou evitar o risco de DRC. Apesar desses achados coletivos de ensaios clínicos baseados em MAPA, os modelos atuais para prever o desenvolvimento e a progressão da DRC não incluem a PA como uma covariável relevante ou dependem apenas do OBPM durante a vigília.

Por outro lado, a monitorização domiciliar da PA (MRPA) tem sido defendida como o método preferencial para avaliação da PA fora do consultório pelas diretrizes atuais para corroborar o diagnóstico de hipertensão com base na OPA ao acordar. Essa preferência parece se basear em algumas vantagens aparentes sobre a MAPA, incluindo a AMPA ser amplamente utilizada, econômica e bem aceita por pacientes hipertensos para avaliação da PA em longo prazo e potencial melhora da adesão ao tratamento da hipertensão. A principal deficiência dos dispositivos convencionais de HBPM do passado é que a medição da PA não podia ser programada e, portanto, eles não eram capazes de medir a PA durante o sono.

Avanços recentes na tecnologia de dispositivos de automonitoramento permitiram a medição da PA durante o sono. Os dispositivos de MRPA atualmente disponíveis para dormir fornecem acionamento automático de algumas medições de PA durante o sono. Em particular, o NightView (Omron Healthcare, HEM9601T-E3) é um dispositivo HBPM tipo pulso leve (110 g) que, além das medições de PA habituais ao acordar (acionadas sob demanda do paciente), também faz medições de PA automaticamente durante o sono. O dispositivo NightView foi clinicamente validado para uso na posição sentada e supina (com a palma da mão posicionada lateralmente, para cima e para baixo) de acordo com o protocolo ANSI/AAMI/ISO81060-2:2013 e passou em todos os critérios.

Os objetivos primordiais do estudo são:

1. Avaliar prospectivamente o valor prognóstico da PA durante o sono avaliada pela MRPA e MAPA, bem como suas alterações induzidas pelo tratamento durante o acompanhamento, como potenciais responsáveis ​​pela progressão da DRC.
2. Avaliar prospectivamente o valor prognóstico da PA durante o sono avaliada pela MRPA e MAPA, bem como suas alterações induzidas pelo tratamento durante o seguimento, como potenciais responsáveis ​​pela mortalidade total e por DCV em pacientes com DRC avançada.
3. Avaliar prospectivamente o valor prognóstico da PA durante o sono avaliada por AMPA e MAPA, bem como suas alterações induzidas pelo tratamento durante o acompanhamento, como potenciais causadores de morbidade cardiovascular em pacientes com DRC avançada.
4. Avaliar, para todos os objetivos primários listados acima, a influência potencial de outros parâmetros de interesse determinados pela MRPA e MAPA, bem como suas alterações induzidas pelo tratamento durante o acompanhamento, incluindo (mas não limitado a) o tempo de sono relativo Declínio da PAS (medida da queda da PAS em 24h), médias da PA de 48h e vigília, medições da variabilidade da PA, índice de rigidez arterial ambulatorial (AASI), aumento matinal da PA, aumento da PA antes do despertar e queda da PA durante o sono.
5. Após a avaliação do valor prognóstico de todas as potenciais covariáveis ​​significativas, desenvolver um sistema de escore de risco para estratificação individualizada de pacientes com DRC avançada.

Cálculo do tamanho da amostra necessário:

Se cada paciente fosse avaliado pela MAPA de 48h apenas duas vezes, ou seja, no início e após o acompanhamento, obteríamos dois valores de cada potencial variável prognóstica da PA, mas apenas um da mudança nessas variáveis ​​durante o acompanhamento. Nessa situação hipotética, no nível bilateral de 5% e com poder de 80%, 450 participantes fornecendo todas as informações necessárias possibilitariam a detecção de uma diferença de > 30% na incidência da variável de resultado composta após um acompanhamento médio de >1,5 anos em pacientes divididos de acordo com cada fator prognóstico testado ou sua mudança durante o acompanhamento (por exemplo, normal/controlada vs. média de PAS durante o sono elevada, dipper vs. non-dipper, etc.) . No entanto, pelo desenho do protocolo, cada participante será agendado para múltiplas avaliações de MAPA de 48h, ou seja, no início e depois a cada 3 meses durante o acompanhamento. Para um acompanhamento médio de 1,5 anos a partir da linha de base, os participantes podem fornecer até 7 perfis de MAPA, com os 6 valores correspondentes de alterações nos parâmetros de PA desde a linha de base até cada uma das avaliações trimestrais de 48 horas da MAPA. Assim, devido ao desenho único deste protocolo, no nível bilateral de 5% e com poder de 80%, um máximo de 160 participantes possibilitaria a detecção de uma diferença de > 30% na incidência de a variável de resultado composta após um acompanhamento médio de >1,5 anos em pacientes divididos de acordo com cada fator prognóstico testado ou sua mudança durante o acompanhamento. O recrutamento adicional de até 20% da amostra-alvo (portanto, 192 pacientes no total) será procurado para cobrir possíveis desistências e/ou falta do acompanhamento mínimo de 1 ano exigido por participante. Esses requisitos de tamanho de amostra podem precisar ser recalculados em função da incidência real de eventos (para o resultado primário composto renal+DCV definido) documentado durante o primeiro ano de acompanhamento.