NORDTREAT Prospektivní studie o zánětlivém střevním onemocnění

Primárním cílem je identifikovat molekulární markery (např. v krvi a stolici) pro rozlišení mezi jednotlivci s diagnózou zánětlivého onemocnění střev (IBD) včetně Crohnovy choroby (CD), ulcerózní kolitidy (UC) a neklasifikovaného zánětlivého onemocnění střev (IBD-U). a ti bez (non-IBD). Účastníci s podezřením na IBD na počátku, s různými cestami onemocnění, budou znovu hodnoceni pomocí 1leté kohortové studie. Diagnóza a klinický výsledek budou hodnoceny při doporučení a po 1 roce pozorování.

Sekundárními cíli je kromě molekulárních informací prozkoumat, zda zahrnutí informací o klinických faktorech a faktorech životního stylu a také jejich kombinace (např. analýzy interakcí gen-prostředí) mohou zlepšit prediktivní potenciál identifikace IBD a odlišit prognózu.

Design studie: Prospektivní severská multicentrická studie o prognostických faktorech pro diagnostiku a charakterizaci IBD u pacientů odeslaných do nemocnice s podezřením na IBD. Na všechny účastníky bude aplikován panel možných prognostických biomarkerů pro diagnostické účely.

Nastavení: Všichni pacienti odeslaní kvůli podezření na IBD na gastroenterologická oddělení v Odense University Hospital, Svendborg Hospital, Vejle Hospital, Esbjerg Hospital a potenciálně Hospital of Southern Jutland, Aabenraa budou pozváni k účasti na studii. Účastníci budou zahrnuti od ledna 2022 na 1 rok nebo do zahrnutí 800 účastníků severské studie (až 400 v Dánsku). Doba sledování je jeden rok včetně návštěv a dotazníků a dalších devět let sledování pomocí údajů z registru. Biologický materiál bude získán čtyřikrát pro účastníky s IBD, v týdnu 2/0 a 12, 26 a 52 po stanovení diagnózy. Účastníci, u kterých není IBD prokázáno (bez IBD), obdrží biologický materiál pouze na začátku (to je návštěva -2/0) a po 52 týdnech absolvují klinický rozhovor. Všichni účastníci jsou léčeni podle standardní klinické praxe na klinických odděleních.

Klinická data se skládají z osobních údajů, údajů o zdraví a nemoci, životním stylu, laboratorních měřeních a skóre aktivity onemocnění, včetně měření výsledků hlášených pacientem (PROM), klinických hodnocení a laboratorních údajů. Každý účastník vyplní ověřené dotazníky o aktivitě onemocnění, kvalitě života a životním stylu pomocí elektronických odkazů.

Správa dat: Studijní údaje registrované klinickými lékaři, studijními sestrami a techniky budou uloženy ve webovém formuláři kazuistiky (eCRF) Viedoc (Viedoc™, Uppsala, Švédsko) nebo REDCap (Open Patient Data Explorative Network (OPEN) na Odense University nemocnice) pro dietní dotazník. Dotazníky jsou v dánštině a účastníci budou mít přístup k dotazníkům prostřednictvím elektronického odkazu zaslaného do jejich osobní elektronické schránky (REDCap) nebo prostřednictvím odkazu poskytnutého výzkumným pracovníkem na MyViedoc. Všechna data budou uložena v zabezpečených výzkumných úložištích.

Statistické metody: Vyvineme multivariabilní predikční modely, které spojí více prediktorů pro konkrétního jedince s pravděpodobností nebo rizikem přítomnosti (diagnóza IBD na začátku) nebo budoucího výskytu (prognóza) určitého výsledku, jako je těžké IBD, během prvního roku . Prediktory, jako jsou biomarkery, jsou kovariáty, zkoumané jako prognostické faktory (nezávislé proměnné).

Primární hypotéza je, že konečný biomarker bude definovat populaci účastníků do dvou skupin, z nichž každá se skládá z 50 %: skupina s pozitivním biomarkerem, z níž u 80 % bude diagnostikována IBD, a skupina s negativním biomarkerem, z níž bude 20 % diagnostikováno s IBD.

Pro srovnání dvou nezávislých binomických poměrů pomocí statistiky věrohodnostního poměru s aproximací chí-kvadrát s hladinou oboustranné významnosti 0,05 je celková velikost vzorku 800 za předpokladu, že poměr pozitivity biomarkeru k negativitě 1 ku 1 má přibližná síla 100 %, když podíly diagnostikované IBD jsou 0,8 a 0,2. Pokud předpokládáme, že budeme mít 800 účastníků studie, budeme potenciálně („pravidlo palce“) schopni sestavit statistický model s až 80 kovariáty v modelu s více proměnnými.

Asociace podezřelých důležitých biomarkerů s jinými proměnnými budou testovány neparametrickými testy: Spearmanovou rankovou korelací (rs) pro spojité proměnné a Wilcoxonovým rank-sum testem nebo Kruskal-Wallisovým testem, včetně testu Wilcoxonova typu pro trend napříč uspořádanými skupinami, kde je to vhodné, pro kategorické proměnné. Obecně budou použity modely logistické regrese s individuálním markerem jako proměnnými expozice a klinickou odpovědí jako výsledkem (závislá proměnná). Analýzy budou současně upraveny na pohlaví, věk a předepsanou cílenou terapii. Budou analyzovány potenciální interakce mezi stavem biomarkerů (pozitivní/negativní) a konkrétním typem léku. Kovariáty (biomarkery) se skládají z různých měření v rámci genetiky, transkriptomiky, mikrobiomů a proteomiky.

Úvahy o velikosti vzorku: Za předpokladu, že pozitivita biomarkerů tvoří 50 % jedinců zařazených na začátku studie, pokud je naše četnost příhod v průměru 10 %, celková velikost vzorku 800 pacientů (tj. 400 pozitivních biomarkerů) budeme mít velmi dobrou statistickou sílu (99,7 %) pro detekci rozdílu mezi proporcemi po operaci 10 % bodů (15 % a 5 %). Pokud se rozhodneme rozdělit soubor dat na dva (2×400 jednotlivců), abychom nejprve vytvořili model a následně jej ověřili ve druhém nezávislém souboru dat, budeme mít 91,8% statistickou sílu k odhalení rozdílu mezi skupinami. Pokud prognostická hodnota našich biomarkerů nebude tak účinná, aby oddělila počet pacientů s těžkou IBD v 52. týdnu, budeme mít stále více než 90% schopnost detekovat rozdíl mezi skupinami biomarkerů 6% bodů (např. 10 %, respektive 4 %).

Dalším hlediskem je počet příhod (jedinci s těžkou IBD v 52. týdnu) na proměnnou (EPV), uvažovaných pro zahrnutí do modelu s více proměnnými. Pro modelování logistické regrese by EPV měla být alespoň desetinásobkem počtu potenciálních prognostických proměnných, které by mohly být zahrnuty do modelu. V důsledku této logiky nám naše očekávaná velikost vzorku 800 jedinců (s 80 událostmi) s přiměřenou spolehlivostí umožní vytvořit model s více proměnnými s až 8 kovariátami současně.

Organizace projektu: NORDTREAT je součástí většího severského projektu (DK, SE, NO a IS), kde se budou konat pravidelná setkání partnerů. S národními a mezinárodními spolupracovníky bude probíhat kolaborativní výzkum a dohody o transferu materiálů.

Kromě vědeckého vykazování výsledků budou hlavní poznatky s translačními důsledky sdělovány zdravotníkům, organizacím pacientů, tvůrcům politik v oblasti veřejného zdraví a široké veřejnosti prostřednictvím různých médií a zpravodajských aktivit.