NORDTREAT Prospektive Studie zu entzündlichen Darmerkrankungen

Das primäre Ziel ist die Identifizierung molekularer Marker (z. B. im Blut und Stuhl) zur Unterscheidung zwischen Personen, bei denen chronisch entzündliche Darmerkrankungen (IBD) einschließlich Morbus Crohn (CD), Colitis ulcerosa (UC) und chronisch entzündliche Darmerkrankungen (IBD-U) diagnostiziert wurden. , und solche ohne (Nicht-IBD). Teilnehmer mit Verdacht auf CED zu Studienbeginn mit verschiedenen Krankheitsverläufen werden erneut in einer 1-jährigen Kohortenstudie bewertet. Die Diagnose und das klinische Ergebnis werden bei der Überweisung und nach 1 Jahr Beobachtung bewertet.

Sekundäre Ziele sind neben den molekularen Informationen zu untersuchen, ob die Einbeziehung von Informationen zu klinischen und Lebensstilfaktoren sowie deren Kombination (z. Gen-Umwelt-Interaktionsanalysen) können das prädiktive Potenzial zur Erkennung von CED verbessern und die Prognose präzisieren.

Studiendesign: Eine prospektive nordische multizentrische Studie zu prognostischen Faktoren für die Diagnose und Charakterisierung von CED bei Patienten, die mit Verdacht auf CED an das Krankenhaus überwiesen wurden. Ein Panel möglicher prognostischer Biomarker für diagnostische Zwecke wird auf alle Teilnehmer angewendet.

Rahmen: Alle Patienten, die aufgrund eines Verdachts auf CED an die Abteilungen für Gastroenterologie des Universitätskrankenhauses Odense, des Svendborg-Krankenhauses, des Vejle-Krankenhauses, des Esbjerg-Krankenhauses und möglicherweise des Krankenhauses von Südjütland, Aabenraa, überwiesen werden, werden zur Teilnahme an der Studie eingeladen. Die Teilnehmer werden ab Januar 2022 für einen Zeitraum von 1 Jahr oder bis 800 Teilnehmer an der nordischen Studie (bis zu 400 in Dänemark) eingeschlossen wurden. Der Follow-up-Zeitraum beträgt ein Jahr einschließlich Besuche und Fragebögen und weitere neun Jahre Follow-up durch Verwendung von Registerdaten. Biologisches Material wird viermal für Teilnehmer mit IBD erhalten, in Woche 2/0 und 12, 26 und 52, nachdem die Diagnose gestellt wurde. Teilnehmer, bei denen IBD nicht festgestellt wurde (Nicht-IBD), haben nur biologisches Material, das zu Studienbeginn (d. h. Besuch -2/0) erhalten wurde, und werden nach 52 Wochen einem klinischen Interview unterzogen. Alle Teilnehmer werden von den klinischen Abteilungen gemäß dem klinischen Standard behandelt.

Klinische Daten bestehen aus personenbezogenen Daten, Daten zu Gesundheit und Krankheit, Lebensstil, Labormessungen und Krankheitsaktivitätswerten, einschließlich von Patienten gemeldeter Ergebnismessungen (PROMs), klinischen Bewertungen und Labordaten. Jeder Teilnehmer füllt über elektronische Links validierte Fragebögen zu Krankheitsaktivität, Lebensqualität und Lebensstil aus.

Datenverwaltung: Von Klinikern, Studienschwestern und Technikern registrierte Studiendaten werden im webbasierten Fallberichtsformular (eCRF) Viedoc (Viedoc™, Uppsala, Schweden) oder REDCap (Open Patient data Explorative Network (OPEN) an der Universität Odense) gespeichert Krankenhaus) für den Ernährungsfragebogen. Die Fragebögen sind auf Dänisch und die Teilnehmer haben Zugriff auf die Fragebögen über einen elektronischen Link, der an ihre persönliche, elektronische Mailbox (REDCap) gesendet wird, oder über einen vom Prüfer bereitgestellten Link zu MyViedoc. Alle Daten werden in sicheren Forschungsspeichereinrichtungen gespeichert.

Statistische Methoden: Wir werden multivariable Vorhersagemodelle entwickeln, die mehrere Prädiktoren für eine bestimmte Person mit der Wahrscheinlichkeit oder dem Risiko für das Vorhandensein (Diagnose von CED zu Studienbeginn) oder das zukünftige Auftreten (Prognose) eines bestimmten Ergebnisses wie schwere CED innerhalb des ersten Jahres in Beziehung setzen . Prädiktoren wie Biomarker sind Kovariaten, die als prognostische Faktoren (unabhängige Variablen) untersucht werden.

Die Haupthypothese ist, dass der endgültige Biomarker die Teilnehmerpopulation in zwei Gruppen unterteilt, die jeweils zu 50 % bestehen: eine Biomarker-positive Gruppe, von der 80 % mit IBD diagnostiziert werden, und eine Biomarker-negative Gruppe, von der 20 % mit IBD diagnostiziert werden.

Für einen Vergleich zweier unabhängiger binomialer Anteile unter Verwendung der Likelihood-Quotienten-Statistik mit einer Chi-Quadrat-Approximation mit einem zweiseitigen Signifikanzniveau von 0,05 ergibt sich eine Gesamtstichprobengröße von 800 unter der Annahme eines Verhältnisses von Biomarker-Positivität zu -Negativität von 1 zu 1 ungefähre Aussagekraft von 100 %, wenn die Anteile an CED-Diagnosen 0,8 und 0,2 betragen. Wenn wir davon ausgehen, dass wir 800 Studienteilnehmer haben, werden wir möglicherweise ("Faustregel") in der Lage sein, ein statistisches Modell mit bis zu 80 Kovariaten im multivariablen Modell zu erstellen.

Die Assoziationen der vermuteten wichtigen Biomarker mit anderen Variablen werden mit nicht-parametrischen Tests getestet: mit Spearman-Rangkorrelation (rs) für kontinuierliche Variablen und dem Wilcoxon-Rangsummentest oder Kruskal-Wallis-Test, einschließlich eines Wilcoxon-Typ-Tests für Trend über geordnete Gruppen, wo angemessen, für kategoriale Variablen. Im Allgemeinen werden logistische Regressionsmodelle mit individuellen Markern als Expositionsvariablen und dem klinischen Ansprechen als Ergebnis (abhängige Variable) verwendet. Die Analysen werden gleichzeitig nach Geschlecht, Alter und verordneter zielgerichteter Therapie angepasst. Mögliche Wechselwirkungen zwischen dem Biomarkerstatus (positiv/negativ) und dem spezifischen Arzneimitteltyp werden analysiert. Kovariaten (Biomarker) bestehen aus verschiedenen Maßen innerhalb der Genetik, Transkriptomie, Mikrobiome und Proteomik.

Überlegungen zur Stichprobengröße: Unter der Annahme, dass Biomarker-Positivität 50 % der zu Studienbeginn aufgenommenen Personen ausmacht, ergibt sich bei einer durchschnittlichen Ereignisrate von 10 % eine Gesamtstichprobengröße von 800 Patienten (d. h. 400 Biomarker positiv) haben wir eine sehr gute statistische Aussagekraft (99,7 %), um einen Unterschied zwischen Anteilen mit einer Operation von 10 %-Punkten (15 % bzw. 5 %) zu erkennen. Wenn wir uns entscheiden, den Datensatz in zwei (2 × 400 Personen) aufzuteilen, um zuerst das Modell zu erstellen und es anschließend im zweiten unabhängigen Datensatz zu validieren, haben wir eine statistische Aussagekraft von 91,8 %, um einen Unterschied zwischen Gruppen zu erkennen. Wenn der prognostische Wert unserer Biomarker nicht so effektiv ist, um die Anzahl der Patienten mit schwerer CED in Woche 52 zu trennen, haben wir immer noch eine Aussagekraft von mehr als 90 %, um einen Unterschied zwischen Biomarker-Gruppen von 6 %-Punkten (z. 10 % bzw. 4 %).

Eine weitere Überlegung ist die Anzahl der Ereignisse (Personen mit schwerer CED in Woche 52) pro Variable (EPV), die für die Aufnahme in das multivariable Modell in Betracht gezogen werden. Für die logistische Regressionsmodellierung sollte der EPV mindestens das Zehnfache der Anzahl potenzieller prognostischer Variablen betragen, die in das Modell aufgenommen werden könnten. Als Folge dieser Logik wird es uns unsere erwartete Stichprobengröße von 800 Personen (mit 80 Ereignissen) mit angemessener Sicherheit ermöglichen, ein multivariables Modell mit bis zu 8 Kovariaten gleichzeitig zu erstellen.

Projektorganisation: NORDTREAT ist Teil eines größeren nordischen Projekts (DK, SE, NO und IS), in dem regelmäßige Treffen zwischen den Partnern stattfinden werden. Mit den nationalen und internationalen Kooperationspartnern werden kooperative Forschungs- und Materialtransfervereinbarungen getroffen.

Neben der wissenschaftlichen Berichterstattung über die Ergebnisse werden wichtige Erkenntnisse mit translationalen Auswirkungen an Angehörige der Gesundheitsberufe, Patientenorganisationen, Entscheidungsträger im Bereich der öffentlichen Gesundheit und die breite Öffentlichkeit durch verschiedene Medien- und Nachrichtenaktivitäten kommuniziert.