NORDTREAT prospectief onderzoek naar inflammatoire darmaandoeningen

Het primaire doel is het identificeren van moleculaire markers (bijv. in het bloed en ontlasting) voor discriminatie tussen personen met de diagnose inflammatoire darmziekte (IBD) inclusief de ziekte van Crohn (CD), colitis ulcerosa (UC) en niet-geclassificeerde inflammatoire darmziekte (IBD-U). , en degenen zonder (niet-IBD). Deelnemers met vermoedelijke IBD bij aanvang, met verschillende ziekteroutes, zullen opnieuw worden geëvalueerd met behulp van een 1-jarige cohortstudie. Diagnose en klinische uitkomst worden geëvalueerd bij verwijzing en na 1 jaar observatie.

De secundaire doelen zijn, naast de moleculaire informatie, om te onderzoeken of het opnemen van informatie over klinische en leefstijlfactoren en de combinatie hiervan (bijv. analyses van gen-omgevingsinteractie) kunnen het voorspellende potentieel van het identificeren van IBD verbeteren en de prognose onderscheiden.

Onderzoeksopzet: een prospectief Scandinavisch multicenter onderzoek naar prognostische factoren voor de diagnose en karakterisering van IBD bij patiënten die naar het ziekenhuis zijn verwezen op verdenking van IBD. Een panel van mogelijke prognostische biomarkers voor diagnostische doeleinden zal op alle deelnemers worden toegepast.

Omgeving: Alle patiënten die vanwege een vermoeden van IBD zijn doorverwezen naar de afdelingen gastro-enterologie in het Odense University Hospital, Svendborg Hospital, Vejle Hospital, Esbjerg Hospital en mogelijk Hospital of Southern Jutland, Aabenraa, zullen worden uitgenodigd om deel te nemen aan het onderzoek. Deelnemers zullen worden opgenomen vanaf januari 2022 voor een periode van 1 jaar of totdat 800 deelnemers aan de Noordse studie (tot 400 in Denemarken) zijn opgenomen. De follow-upperiode is een jaar inclusief bezoeken en vragenlijsten en nog eens negen jaar follow-up door middel van registergegevens. Bij deelnemers met IBD wordt vier keer biologisch materiaal afgenomen, in week 2/0 en 12, 26 en 52 na het stellen van de diagnose. Van deelnemers bij wie IBD niet is vastgesteld (niet-IBD) wordt alleen biologisch materiaal afgenomen bij aanvang (dat wil zeggen bezoek -2/0) en na 52 weken wordt er een klinisch interview afgenomen. Alle deelnemers worden behandeld volgens de standaard klinische praktijk door de klinische afdelingen.

Klinische gegevens bestaan ​​uit persoonlijke gegevens, gegevens over gezondheid en ziekte, levensstijl, laboratoriummetingen en ziekteactiviteitsscores, waaronder door de patiënt gerapporteerde uitkomstmaten (PROM's), klinische beoordelingen en laboratoriumgegevens. Elke deelnemer vult via elektronische links gevalideerde vragenlijsten in over ziekteactiviteit, kwaliteit van leven en levensstijl.

Gegevensbeheer: Studiegegevens geregistreerd door clinici, studieverpleegkundigen en technici worden opgeslagen in het webgebaseerde casusrapportformulier (eCRF) Viedoc (Viedoc™, Uppsala, Zweden) of REDCap (Open Patient Data Explorative Network (OPEN) aan de Universiteit van Odense ziekenhuis) voor de dieetvragenlijst. De vragenlijsten zijn in het Deens en de deelnemers hebben toegang tot de vragenlijsten via een elektronische link die naar hun persoonlijke, elektronische mailbox (REDCap) wordt gestuurd of via een door de onderzoeker verstrekte link naar MyViedoc. Alle gegevens worden opgeslagen in beveiligde onderzoeksopslagfaciliteiten.

Statistische methoden: we zullen multivariabele voorspellingsmodellen ontwikkelen die meerdere voorspellers voor een bepaald individu relateren aan de waarschijnlijkheid van of het risico op de aanwezigheid (diagnose van IBD bij aanvang) of toekomstig optreden (prognose) van een bepaalde uitkomst, zoals ernstige IBD binnen het eerste jaar . Voorspellers zoals biomarkers zijn covariaten, onderzocht als prognostische factoren (onafhankelijke variabelen).

De primaire hypothese is dat de uiteindelijke biomarker de deelnemerspopulatie zal definiëren in twee groepen die elk uit 50% bestaan: een biomarker-positieve groep waarvan 80% de diagnose IBD zal krijgen en een biomarker-negatieve groep waarvan 20% de diagnose IBD zal krijgen.

Voor een vergelijking van twee onafhankelijke binominale proporties met behulp van de statistiek van de waarschijnlijkheidsratio met een Chi-kwadraatbenadering met een tweezijdig significantieniveau van 0,05, heeft een totale steekproefomvang van 800 uitgaande van een ratio biomarker positiviteit-tot-negativiteit van 1 op 1 een geschat vermogen van 100% wanneer de proporties van de diagnose IBD 0,8 en 0,2 zijn. Als we aannemen dat we 800 studiedeelnemers zullen hebben, zullen we potentieel ("vuistregel") in staat zijn om een ​​statistisch model te bouwen met maar liefst 80 covariaten in het multivariabele model.

De associaties van de vermoedelijk belangrijke biomarkers met andere variabelen zullen worden getest met niet-parametrische tests: met Spearman-rangcorrelatie (rs) voor continue variabelen, en de Wilcoxon-rangsomtest of Kruskal-Wallis-test, inclusief een Wilcoxon-type test voor trend over geordende groepen waar van toepassing, voor categorische variabelen. Over het algemeen zullen logistische regressiemodellen worden gebruikt met individuele markers als blootstellingsvariabelen en de klinische respons als uitkomst (afhankelijke variabele). De analyses worden gelijktijdig aangepast op geslacht, leeftijd en voorgeschreven gerichte therapie. Potentiële interactie tussen biomarkerstatus (positief/negatief) en specifiek type geneesmiddel zal worden geanalyseerd. Covariaten (biomarkers) bestaan ​​uit verschillende maatregelen binnen genetica, transcriptomics, microbiomen en proteomics.

Overwegingen met betrekking tot de steekproefomvang: ervan uitgaande dat biomarkerpositiviteit 50% uitmaakt van de individuen die bij baseline zijn ingeschreven, als ons voorvalpercentage gemiddeld 10% is, zou een totale steekproefomvang van 800 patiënten (d.w.z. 400 biomarker positief) hebben we een zeer goede statistische power (99,7%) om een ​​verschil tussen proporties die een operatie ondergaan van 10% punten te detecteren (respectievelijk 15% en 5%). Als we besluiten om de dataset in tweeën te splitsen (2×400 individuen), om eerst het model te bouwen en het vervolgens te valideren in de tweede onafhankelijke dataset, hebben we 91,8% statistisch vermogen om een ​​verschil tussen groepen te detecteren. Als de prognostische waarde van onze biomarkers niet zo effectief is om het aantal patiënten met ernstige IBD in week 52 te scheiden, hebben we nog steeds meer dan 90% power om een ​​verschil tussen biomarkergroepen van 6% punten te detecteren (bijv. respectievelijk 10% en 4%).

Een andere overweging is het aantal gebeurtenissen (individuen met ernstige IBD in week 52) per variabele (EPV) die in aanmerking komen voor opname in het multivariabele model. Voor logistische regressiemodellering moet de EPV ten minste tien keer zo groot zijn als het aantal potentiële prognostische variabelen dat in het model kan worden opgenomen. Als gevolg van deze logica zal onze verwachte steekproefomvang van 800 personen (met 80 gebeurtenissen) ons met een redelijke mate van zekerheid in staat stellen een multivariabel model te creëren met maximaal 8 covariabelen tegelijk.

Projectorganisatie: NORDTREAT maakt deel uit van een groter Scandinavisch project (DK, SE, NO en IS) waar regelmatig bijeenkomsten tussen de partners worden gehouden. Er zullen samenwerkingsovereenkomsten voor onderzoek en materiaaloverdracht worden gesloten met de nationale en internationale medewerkers.

Naast de wetenschappelijke rapportage van resultaten, zullen belangrijke bevindingen met translationele implicaties worden gecommuniceerd aan gezondheidswerkers, patiëntenorganisaties, beleidsmakers op het gebied van volksgezondheid en aan het grote publiek via verschillende media- en nieuwsactiviteiten.