Studio prospettico NORDTREAT sulla malattia infiammatoria intestinale

L'obiettivo principale è identificare i marcatori molecolari (ad esempio nel sangue e nelle feci) per la discriminazione tra individui con diagnosi di malattia infiammatoria intestinale (IBD) inclusa la malattia di Crohn (CD), la colite ulcerosa (UC) e la malattia infiammatoria intestinale non classificata (IBD-U) e quelli senza (non IBD). I partecipanti con sospetta IBD al basale, con vari percorsi della malattia, saranno valutati nuovamente utilizzando uno studio di coorte di 1 anno. La diagnosi e l'esito clinico saranno valutati al rinvio e dopo 1 anno di osservazione.

Gli obiettivi secondari sono, oltre alle informazioni molecolari, indagare se l'inclusione di informazioni sui fattori clinici e sullo stile di vita, nonché la loro combinazione (ad es. analisi di interazione gene-ambiente) possono migliorare il potenziale predittivo di identificare IBD e distinguere la prognosi.

Disegno dello studio: uno studio prospettico multicentrico nordico sui fattori prognostici per la diagnosi e la caratterizzazione dell'IBD tra i pazienti indirizzati all'ospedale per sospetto di IBD. A tutti i partecipanti verrà applicato un pannello di possibili biomarcatori prognostici a scopo diagnostico.

Ambito: tutti i pazienti indirizzati a causa di un sospetto di IBD ai dipartimenti di gastroenterologia dell'Odense University Hospital, Svendborg Hospital, Vejle Hospital, Esbjerg Hospital e potenzialmente Hospital of Southern Jutland, Aabenraa saranno invitati a prendere parte allo studio. I partecipanti saranno inclusi da gennaio 2022 per un periodo di 1 anno o fino a quando non saranno stati inclusi 800 partecipanti allo studio nordico (fino a 400 in Danimarca). Il periodo di follow-up è di un anno comprese visite e questionari e altri nove anni di follow-up mediante l'uso dei dati del registro. Il materiale biologico sarà ottenuto quattro volte per i partecipanti con IBD, alla settimana 2/0 e 12, 26 e 52 dopo che la diagnosi è stata stabilita. I partecipanti in cui l'IBD non è stabilito (non IBD) avranno solo materiale biologico ottenuto al basale (ovvero visita -2/0) e avranno un colloquio clinico dopo 52 settimane. Tutti i partecipanti sono trattati secondo la pratica clinica standard dai dipartimenti clinici.

I dati clinici consistono in dati personali, dati su salute e malattia, stile di vita, misure di laboratorio e punteggi di attività della malattia, comprese le misure di esito riferite dal paziente (PROM), valutazioni cliniche e dati di laboratorio. Ogni partecipante compilerà questionari convalidati sull'attività della malattia, sulla qualità della vita e sullo stile di vita utilizzando collegamenti elettronici.

Gestione dei dati: i dati dello studio registrati da medici, infermieri e tecnici dello studio saranno archiviati nel modulo di segnalazione del caso basato sul web (eCRF) Viedoc (Viedoc™, Uppsala, Svezia) o REDCap (Open Patient data Explorative Network (OPEN) presso l'Università di Odense Ospedale) per il questionario dietetico. I questionari sono in danese e i partecipanti avranno accesso ai questionari tramite un collegamento elettronico inviato alla loro casella di posta elettronica personale (REDCap) o tramite un collegamento fornito da un investigatore a MyViedoc. Tutti i dati saranno archiviati in strutture di archiviazione di ricerca sicure.

Metodi statistici: svilupperemo modelli di previsione multivariata che mettono in relazione più predittori per un particolare individuo con la probabilità o il rischio per la presenza (diagnosi di IBD al basale) o l'occorrenza futura (prognosi) di un particolare esito come una grave IBD entro il primo anno . I predittori come i biomarcatori sono covariate, esplorate come fattori prognostici (variabili indipendenti).

L'ipotesi principale è che il biomarcatore finale definirà la popolazione partecipante in due gruppi composti ciascuno al 50%: un gruppo positivo al biomarcatore di cui l'80% sarà diagnosticato con IBD e un gruppo negativo al biomarcatore di cui il 20% sarà diagnosticato con IBD.

Per un confronto di due proporzioni binomiali indipendenti utilizzando la statistica del rapporto di verosimiglianza con un'approssimazione del chi-quadrato con un livello di significatività a due code di 0,05, una dimensione totale del campione di 800 assumendo un rapporto tra positività e negatività del biomarcatore di 1 a 1 ha un potenza approssimativa del 100% quando le proporzioni di diagnosi di IBD sono 0,8 e 0,2. Se assumiamo che avremo 800 partecipanti allo studio, potenzialmente ("regola empirica") saremo in grado di costruire un modello statistico con un massimo di 80 covariate nel modello multivariabile.

Le associazioni dei biomarcatori importanti sospetti con altre variabili saranno testate con test non parametrici: con correlazione di rango di Spearman (rs) per variabili continue, e il test di somma dei ranghi di Wilcoxon o test di Kruskal-Wallis, incluso un test di tipo Wilcoxon per tendenza tra i gruppi ordinati, se del caso, per le variabili categoriali. In generale, verranno utilizzati modelli di regressione logistica con marcatore individuale come variabili di esposizione e la risposta clinica come risultato (variabile dipendente). Le analisi verranno adattate simultaneamente per sesso, età e terapia mirata prescritta. Verrà analizzata la potenziale interazione tra lo stato del biomarcatore (positivo/negativo) e il tipo specifico di farmaco. Le covariate (biomarcatori) sono costituite da varie misure all'interno di genetica, trascrittomica, microbiomi e proteomica.

Considerazioni sulla dimensione del campione: supponendo che la positività del biomarcatore costituisca il 50% degli individui arruolati al basale, se il nostro tasso di eventi è in media del 10%, una dimensione totale del campione di 800 pazienti (ovvero 400 biomarcatori positivi) avremo un ottimo potere statistico (99,7%) per rilevare una differenza tra le proporzioni che hanno un intervento chirurgico di 10% punti (15% e 5%, rispettivamente). Se decidiamo di dividere il set di dati in due (2 × 400 individui), al fine di costruire prima il modello e successivamente convalidarlo nel secondo set di dati indipendente, avremo il 91,8% di potere statistico per rilevare una differenza tra i gruppi. Se il valore prognostico dei nostri biomarcatori non è così efficace separando il numero di pazienti con IBD grave alla settimana 52, avremo ancora una potenza superiore al 90% per rilevare una differenza tra i gruppi di biomarcatori del 6% punti (ad es. 10% e 4%, rispettivamente).

Un'altra considerazione è il numero di eventi (individui con IBD grave alla settimana 52) per variabile (EPV) considerati per l'inclusione nel modello multivariabile. Per la modellazione della regressione logistica, l'EPV dovrebbe essere almeno dieci volte il numero di potenziali variabili prognostiche che potrebbero essere incluse nel modello. Come conseguenza di questa logica, la dimensione prevista del nostro campione di 800 individui (con 80 eventi) ci consentirà, con ragionevole sicurezza, di creare un modello multivariabile con un massimo di 8 covariate contemporaneamente.

Organizzazione del progetto: NORDTREAT fa parte di un progetto nordico più ampio (DK, SE, NO e IS) in cui si terranno incontri regolari tra i partner. La ricerca in collaborazione e gli accordi di trasferimento di materiale saranno condotti con i collaboratori nazionali e internazionali.

Oltre alla comunicazione scientifica dei risultati, le principali scoperte con implicazioni traslazionali saranno comunicate agli operatori sanitari, alle organizzazioni dei pazienti, ai responsabili politici della sanità pubblica e al pubblico in generale attraverso vari media e attività di informazione.