Badanie prospektywne NORDTREAT dotyczące nieswoistego zapalenia jelit

Głównym celem jest identyfikacja markerów molekularnych (np. we krwi i stolcu) w celu rozróżnienia między osobami, u których zdiagnozowano nieswoiste zapalenie jelit (IBD), w tym chorobę Leśniowskiego-Crohna (CD), wrzodziejące zapalenie jelita grubego (UC) i niesklasyfikowane nieswoiste zapalenie jelit (IBD-U) , i te bez (nie-IBD). Uczestnicy z podejrzeniem IBD na początku badania, z różnymi szlakami chorobowymi, zostaną ponownie poddani ocenie przy użyciu rocznego badania kohortowego. Rozpoznanie i wynik kliniczny zostaną ocenione na skierowaniu i po 1 roku obserwacji.

Drugorzędnymi celami są, oprócz informacji molekularnych, zbadanie, czy włączenie informacji o czynnikach klinicznych i związanych ze stylem życia, jak również ich połączenie (np. analizy interakcji gen-środowisko) mogą poprawić potencjał predykcyjny identyfikacji IBD i rozróżnić rokowanie.

Projekt badania: prospektywne nordyckie wieloośrodkowe badanie dotyczące czynników prognostycznych w rozpoznawaniu i charakterystyce nieswoistego zapalenia jelit wśród pacjentów kierowanych do szpitala z podejrzeniem nieswoistego zapalenia jelit. Panel możliwych prognostycznych biomarkerów do celów diagnostycznych zostanie zastosowany do wszystkich uczestników.

Otoczenie: Do udziału w badaniu zostaną zaproszeni wszyscy pacjenci skierowani z podejrzeniem IBD na oddziały gastroenterologii Szpitala Uniwersyteckiego w Odense, Szpitala Svendborg, Szpitala Vejle, Szpitala Esbjerg i potencjalnie Szpitala Południowej Jutlandii w Aabenraa. Uczestnicy zostaną włączeni od stycznia 2022 r. na okres 1 roku lub do momentu uwzględnienia 800 uczestników badania skandynawskiego (do 400 w Danii). Okres obserwacji trwa jeden rok i obejmuje wizyty i kwestionariusze oraz dodatkowe dziewięć lat obserwacji z wykorzystaniem danych z rejestru. Materiał biologiczny zostanie uzyskany cztery razy dla uczestników z IBD, w tygodniu 2/0 oraz 12, 26 i 52 po ustaleniu diagnozy. Uczestnicy, u których nie ustalono IBD (non-IBD), będą mieli tylko materiał biologiczny uzyskany na początku badania (tj. wizyta -2/0) i zostaną poddani wywiadowi klinicznemu po 52 tygodniach. Wszyscy uczestnicy są traktowani zgodnie ze standardową praktyką kliniczną przez oddziały kliniczne.

Dane kliniczne obejmują dane osobowe, dane dotyczące zdrowia i choroby, stylu życia, pomiarów laboratoryjnych i ocen aktywności choroby, w tym miar wyników zgłaszanych przez pacjentów (PROM), ocen klinicznych i danych laboratoryjnych. Każdy uczestnik wypełni zatwierdzone kwestionariusze dotyczące aktywności choroby, jakości życia i stylu życia za pomocą łączy elektronicznych.

Zarządzanie danymi: Dane z badania zarejestrowane przez klinicystów, pielęgniarki prowadzące badanie i techników będą przechowywane w internetowym formularzu opisu przypadku (eCRF) Viedoc (Viedoc™, Uppsala, Szwecja) lub REDCap (Open Patient data Explorative Network (OPEN) na Uniwersytecie w Odense szpital) na kwestionariusz dietetyczny. Kwestionariusze są w języku duńskim, a uczestnicy będą mieli dostęp do kwestionariuszy za pośrednictwem elektronicznego łącza wysłanego na ich osobistą elektroniczną skrzynkę pocztową (REDCap) lub za pośrednictwem przesłanego przez badacza łącza do MyViedoc. Wszystkie dane będą przechowywane w bezpiecznych obiektach do przechowywania badań.

Metody statystyczne: opracujemy wielowymiarowe modele prognostyczne odnoszące wiele predyktorów dla konkretnej osoby do prawdopodobieństwa lub ryzyka wystąpienia (diagnoza IBD na początku badania) lub przyszłego wystąpienia (prognoza) określonego wyniku, takiego jak ciężka IBD w ciągu pierwszego roku . Predyktory, takie jak biomarkery, są współzmiennymi, badanymi jako czynniki prognostyczne (zmienne niezależne).

Podstawowa hipoteza jest taka, że ​​ostateczny biomarker zdefiniuje populację uczestników na dwie grupy, z których każda składa się z 50%: grupa z dodatnim biomarkerem, z której 80% zostanie zdiagnozowana z IBD, oraz grupa z ujemnym biomarkerem, z której 20% zostanie zdiagnozowane z IBD.

W celu porównania dwóch niezależnych proporcji dwumianowych przy użyciu statystyki ilorazu wiarygodności z przybliżeniem chi-kwadrat z dwustronnym poziomem istotności 0,05, łączna wielkość próby 800 przy założeniu stosunku dodatniości biomarkera do ujemności wynoszącego 1 do 1 daje moc przybliżona 100%, gdy proporcje zachorowań na NZJ wynoszą 0,8 i 0,2. Jeśli założymy, że będziemy mieli 800 uczestników badania, to potencjalnie ("praktyczna zasada") będziemy w stanie zbudować model statystyczny z aż 80 współzmiennymi w modelu wielu zmiennych.

Powiązania podejrzewanych ważnych biomarkerów z innymi zmiennymi będą badane testami nieparametrycznymi: z korelacją rang Spearmana (rs) dla zmiennych ciągłych oraz testem sumy rang Wilcoxona lub testem Kruskala-Wallisa, w tym testem typu Wilcoxona dla w stosownych przypadkach trend w uporządkowanych grupach dla zmiennych kategorialnych. Na ogół stosowane będą modele regresji logistycznej z indywidualnym markerem jako zmiennymi ekspozycji i odpowiedzią kliniczną jako wynikiem (zmienna zależna). Analizy będą korygowane jednocześnie pod kątem płci, wieku i przepisanej terapii celowanej. Przeanalizowana zostanie potencjalna interakcja między statusem biomarkera (dodatni/negatywny) a określonym typem leku. Współzmienne (biomarkery) składają się z różnych miar w obrębie genetyki, transkryptomiki, mikrobiomów i proteomiki.

Uwagi dotyczące wielkości próby: Zakładając, że pozytywny wynik biomarkera stanowi 50% osób zapisanych na początku badania, jeśli nasz wskaźnik zdarzeń wynosi średnio 10%, całkowita wielkość próby 800 pacjentów (tj. 400 dodatnich biomarkerów) będziemy mieli bardzo dobrą moc statystyczną (99,7%) do wykrycia różnicy między proporcjami po operacji na poziomie 10 punktów procentowych (odpowiednio 15% i 5%). Jeśli zdecydujemy się podzielić zbiór danych na dwa (2×400 osób), aby najpierw zbudować model, a następnie zweryfikować go w drugim niezależnym zbiorze danych, będziemy mieli 91,8% mocy statystycznej do wykrycia różnicy między grupami. Jeśli wartość prognostyczna naszych biomarkerów nie jest tak skuteczna, oddzielając liczbę pacjentów z ciężkim nieswoistym zapaleniem jelit w 52. tygodniu, nadal będziemy mieli ponad 90% mocy do wykrycia różnicy między grupami biomarkerów o 6 punktów (np. odpowiednio 10% i 4%).

Inną kwestią do rozważenia jest liczba zdarzeń (osoby z ciężkim nieswoistym zapaleniem jelit w 52. tygodniu) na zmienną (EPV) rozważaną do włączenia do modelu wielu zmiennych. W przypadku modelowania regresji logistycznej wartość EPV powinna być co najmniej dziesięciokrotnie większa od liczby potencjalnych zmiennych prognostycznych, które można uwzględnić w modelu. W konsekwencji tej logiki, nasza oczekiwana wielkość próby 800 osób (mająca 80 zdarzeń) pozwoli nam z rozsądną pewnością stworzyć model wielu zmiennych z maksymalnie 8 współzmiennymi jednocześnie.

Organizacja projektu: NORDTREAT jest częścią większego skandynawskiego projektu (DK, SE, NO i IS), w ramach którego partnerzy będą odbywać regularne spotkania. Umowy o współpracy badawczej i transferze materiałów będą zawierane z krajowymi i międzynarodowymi współpracownikami.

Oprócz naukowego raportowania wyników, główne odkrycia mające implikacje translacyjne zostaną przekazane pracownikom służby zdrowia, organizacjom pacjentów, decydentom ds. zdrowia publicznego oraz ogółowi społeczeństwa za pośrednictwem różnych mediów i działań informacyjnych.