NORDTREAT prospektiv undersøgelse af inflammatorisk tarmsygdom

Det primære mål er at identificere molekylære markører (f.eks. i blod og afføring) for diskrimination mellem personer diagnosticeret med inflammatorisk tarmsygdom (IBD), inklusive Crohns sygdom (CD), colitis ulcerosa (UC) og inflammatorisk tarmsygdom uklassificeret (IBD-U) , og dem uden (ikke-IBD). Deltagere med mistanke om IBD ved baseline, med forskellige sygdomsforløb, vil blive evalueret igen ved hjælp af et 1-årigt kohortestudie. Diagnose og klinisk resultat vil blive evalueret ved henvisning og efter 1 års observation.

De sekundære mål er, udover den molekylære information, at undersøge, om inddragelse af information om kliniske og livsstilsfaktorer samt kombination heraf (f.eks. gen-miljø interaktionsanalyser) kan forbedre det forudsigelige potentiale for at identificere IBD og skelne mellem prognosen.

Studiedesign: Et prospektivt nordisk multicenterstudie om prognostiske faktorer for diagnosticering og karakterisering af IBD blandt patienter henvist til hospitalet ved mistanke om IBD. Et panel af mulige prognostiske biomarkører til diagnostiske formål vil blive anvendt på alle deltagere.

Indstilling: Alle patienter henvist på grund af mistanke om IBD til gastroenterologiske afdelinger på Odense Universitetshospital, Svendborg Sygehus, Vejle Sygehus, Esbjerg Sygehus og eventuelt Sønderjyllands Sygehus, Aabenraa vil blive inviteret til at deltage i undersøgelsen. Deltagerne vil blive inkluderet fra januar 2022 i en 1-årig periode eller indtil 800 deltagere i den nordiske undersøgelse (op til 400 i Danmark) er inkluderet. Opfølgningsperioden er et år inklusive besøg og spørgeskemaer og yderligere ni års opfølgning ved brug af registerdata. Biologisk materiale vil blive indhentet fire gange for deltagere med IBD, i uge-2/0, og 12, 26 og 52 efter diagnosen er stillet. Deltagere, hvor IBD ikke er etableret (ikke-IBD), vil kun have biologisk materiale opnået ved baseline (dvs. besøg -2/0) og vil have en klinisk samtale efter 52 uger. Alle deltagere behandles i henhold til standard klinisk praksis af de kliniske afdelinger.

Kliniske data består af persondata, data om sundhed og sygdom, livsstil, laboratoriemålinger og sygdomsaktivitetsscore, herunder patientrapporterede resultatmål (PROM'er), kliniske vurderinger og laboratoriedata. Hver deltager vil udfylde validerede spørgeskemaer om sygdomsaktivitet, livskvalitet og livsstil ved hjælp af elektroniske links.

Datahåndtering: Studiedata registreret af klinikere, undersøgelsessygeplejersker og teknikere vil blive gemt i den webbaserede case report form (eCRF) Viedoc (Viedoc™, Uppsala, Sverige) eller REDCap (Open Patient data Explorative Network (OPEN) ved Odense Universitet Hospital) til kostspørgeskemaet. Spørgeskemaerne er på dansk, og deltagerne vil have adgang til spørgeskemaerne via et elektronisk link sendt til deres personlige, elektroniske postkasse (REDCap) eller via et investigator-forsynet link til MyViedoc. Alle data vil blive opbevaret i sikre forskningsopbevaringsfaciliteter.

Statistiske metoder: Vi vil udvikle multivariable forudsigelsesmodeller, der relaterer flere prædiktorer for et bestemt individ til sandsynligheden for eller risikoen for tilstedeværelsen (diagnose af IBD ved baseline) eller fremtidig forekomst (prognose) af et bestemt udfald såsom svær IBD inden for det første år . Prædiktorer såsom biomarkører er kovariater, udforsket som prognostiske faktorer (uafhængige variabler).

Den primære hypotese er, at den endelige biomarkør vil definere deltagerpopulationen i to grupper, der hver består af 50%: en biomarkør positiv gruppe, hvoraf 80% vil blive diagnosticeret med IBD og en biomarkør negativ gruppe, hvoraf 20% vil blive diagnosticeret med IBD.

For en sammenligning af to uafhængige binomiale proportioner ved brug af sandsynlighedsratio-statistikken med en Chi-kvadrat-approksimation med et tosidet signifikansniveau på 0,05, har en samlet stikprøvestørrelse på 800 under antagelse af et forhold mellem biomarkør positivitet-til-negativitet på 1 til 1 en en omtrentlig effekt på 100 %, når proportionerne for at blive diagnosticeret med IBD er 0,8 og 0,2. Hvis vi antager, at vi vil have 800 studiedeltagere, vil vi potentielt ("tommelfingerregel") være i stand til at bygge en statistisk model med hele 80 kovariater i den multivariable model.

Associationerne af de formodede vigtige biomarkører med andre variabler vil blive testet med ikke-parametriske tests: med Spearman rank korrelation (rs) for kontinuerte variable og Wilcoxon rank-sum test eller Kruskal-Wallis test, inklusive en Wilcoxon type test for tendens på tværs af ordnede grupper, hvor det er relevant, for kategoriske variabler. Generelt vil der blive brugt logistiske regressionsmodeller med individuel markør som eksponeringsvariable og den kliniske respons som udfald (afhængig variabel). Analyserne vil blive justeret samtidigt for køn, alder og ordineret målrettet terapi. Potentiel interaktion mellem biomarkørstatus (positiv/negativ) og specifik lægemiddeltype vil blive analyseret. Kovariater (biomarkører) består af forskellige mål inden for genetik, transkriptomik, mikrobiomer og proteomik.

Prøvestørrelsesovervejelser: Hvis det antages, at biomarkørpositivitet udgør 50 % af de personer, der er tilmeldt ved baseline, hvis vores hændelsesrate er 10 % i gennemsnit, vil en samlet prøvestørrelse på 800 patienter (dvs. 400 biomarkør positive) vil vi have en meget god statistisk kraft (99,7%) til at påvise en forskel mellem proportioner, der opereres på 10% point (henholdsvis 15% og 5%). Hvis vi beslutter os for at opdele datasættet i to (2×400 individer), for først at bygge modellen og efterfølgende validere den i det andet uafhængige datasæt, vil vi have 91,8% statistisk magt til at opdage en forskel mellem grupper. Hvis den prognostiske værdi af vores biomarkører ikke er så effektiv til at adskille antallet af patienter med svær IBD i uge 52, vil vi stadig have mere end 90 % magt til at påvise en forskel mellem biomarkørgrupper på 6 % point (f.eks. henholdsvis 10 % og 4 %).

En anden overvejelse er antallet af hændelser (individer med svær IBD i uge 52) pr. variabel (EPV), der overvejes til inklusion i den multivariable model. Til logistisk regressionsmodellering bør EPV være mindst ti gange antallet af potentielle prognostiske variabler, der kunne inkluderes i modellen. Som en konsekvens af denne logik vil vores forventede stikprøvestørrelse på 800 individer (med 80 hændelser) med rimelig sikkerhed give os mulighed for at skabe en multivariabel model med op til 8 kovariater samtidigt.

Projektorganisation: NORDTREAT er en del af et større nordisk projekt (DK, SE, NO og IS), hvor der vil blive afholdt regelmæssige møder mellem partnerne. Samarbejdsforskning og materialeoverførselsaftaler vil blive gennemført med de nationale og internationale samarbejdspartnere.

Ud over den videnskabelige rapportering af resultater vil vigtige resultater med translationelle implikationer blive kommunikeret til sundhedsprofessionelle, patientorganisationer, folkesundhedspolitikere og til den brede offentlighed gennem forskellige medier og nyhedsaktiviteter.