Hormon štítné žlázy pro léčbu nealkoholické steatohepatitidy u veteránů

Nealkoholická steatohepatitida (NASH) je agresivní součástí patologického spektra nealkoholické ztučnění jater (NAFLD), která se vyvinula v celosvětovou epidemii a je nejčastějším chronickým onemocněním jater ve Spojených státech. NASH je silně spojen s obezitou a diabetes mellitus 2. typu a může progredovat do cirhózy a rakoviny jater. Je znepokojivé, že míra prevalence NASH se zdá být vyšší v populaci veteránů ve srovnání s běžnou populací USA. Zátěž NASH je tedy pro veterány podstatná. Navzdory uznání NASH jako hlavního problému veřejného zdraví se v současnosti jako léčba s omezeným úspěchem doporučují pouze úpravy životního stylu zaměřené na zvýšení fyzické aktivity a snížení kalorického příjmu. Existuje tedy velká potřeba účinné terapie NASH. Cílem této studie je otestovat, zda nízká dávka hormonu štítné žlázy podávaná veteránům s biopsií ověřenou NASH v titrované dávce (25, 50 nebo 75 mcg denně), která udrží funkci štítné žlázy v normálním rozmezí (TSH na nebo nad 0,47 mIU/l) může vést k histologickému zlepšení NASH, měřeno signifikantním snížením skóre nealkoholické tukové jaterní choroby (NAS). Hypotézou je, že nízké dávky hormonu štítné žlázy způsobují histologické zlepšení NASH zvýšením mitochondriální FAO v játrech zprostředkované zvýšením mitochondriálního trifunkčního proteinu (MTP), klíčového enzymu v cyklu FAO. Předběžné klinické studie na lidských subjektech, včetně veteránů, podporují snížení FAO u NASH. Kromě toho předklinické studie na zvířatech in vivo a studie na buněčných kulturách in vitro podporují, že nízké dávky hormonu štítné žlázy mohou účinně zvýšit oxidaci mitochondriálních mastných kyselin a zachránit NAFLD. V randomizované dvojitě zaslepené, placebem kontrolované klinické studii budou vybráni a randomizováni veteráni s normálními hladinami štítné žlázy a biopsií ověřeným NASH, kteří budou dostávat 52 týdnů buď aktivní léčby (nízká dávka levothyroxinu 25, 50 nebo 75 mcg denně) nebo kontrola placeba k dosažení následujících specifických cílů. 1) Stanovit účinnost nízké dávky hormonu štítné žlázy při zlepšování histologických vlastností NASH. K dosažení tohoto cíle bude NAS měřen ve vzorcích před a po jaterní biopsii. 2) Stanovit účinek nízké dávky hormonu štítné žlázy na mitochondriální FAO, MTP a markery mitochondriálního zdraví v játrech ve srovnání s kontrolou. K dosažení tohoto cíle bude měřena mitochondriální FAO a exprese genů podporujících mitochondriální zdraví ve vzorcích pre- a po jaterní biopsii. Primárním klinickým výsledkem je histologické zlepšení NASH měřené zlepšením NAS a sekundárním klinickým výsledkem je zlepšení stadia fibrózy. Mechanistické výsledky zahrnují zlepšení mitochondriálních FAO, MTP a markerů kvality. Tento projekt bude probíhat ve dvou etapách. Ve fázi 1 (proof-of-concept, 2 roky) bude přijato 32 veteránů s biopsií prokázanou NASH a randomizováno do skupin s aktivní léčbou nebo placebem (16/skupina). Na konci druhého roku bude provedena interim analýza založená na kritériích, která budou zahrnovat podmíněnou analýzu síly pro časnou účinnost, aby se určila pravděpodobnost, že úplná studie přinese statisticky významný nález v primárním výsledku (histologické zlepšení NASH) v klinicky relevantní směr. Mezi další milníky patří trend v sekundárním výsledku, nežádoucí události a proveditelnost. Výsledek z fáze prokázání koncepce povede rozhodnutí Go nebo No-Go do fáze 2 pro pokračování studie s náborem dalších veteránů pro plné 6leté klinické hodnocení (celkový nábor 128 veteránů s biopsií ověřenou NASH: 64/aktivní léčebná skupina a 64/placebo kontrolní skupina). Tento projekt bude mít trvalý a silný dopad v této oblasti tím, že poskytne nové informace a strategie pro léčbu NASH, které budou vysoce relevantní a budou mít dopad na zdraví populace veteránů.