Schilddrüsenhormon zur Behandlung von nichtalkoholischer Steatohepatitis bei Veteranen

Die nichtalkoholische Steatohepatitis (NASH) ist ein aggressiver Teil des pathologischen Spektrums der nichtalkoholischen Fettlebererkrankung (NAFLD), die sich zu einer weltweiten Epidemie entwickelt hat und die häufigste chronische Lebererkrankung in den Vereinigten Staaten ist. NASH ist stark mit Fettleibigkeit und Typ-2-Diabetes mellitus verbunden und kann zu Zirrhose und Leberkrebs führen. Beunruhigenderweise scheinen die Prävalenzraten von NASH in der Veteranenpopulation höher zu sein als in der allgemeinen US-Bevölkerung. Daher ist die Belastung durch NASH für Veteranen erheblich. Trotz der Anerkennung von NASH als ein großes Problem der öffentlichen Gesundheit werden derzeit nur Änderungen des Lebensstils, die auf eine Steigerung der körperlichen Aktivität und eine Reduzierung der Kalorienaufnahme abzielen, als Behandlungen mit begrenztem Erfolg empfohlen. Daher besteht ein großer Bedarf an einer wirksamen Therapie von NASH. Das Ziel dieser Studie ist es zu testen, ob niedrig dosiertes Schilddrüsenhormon, das Veteranen mit durch Biopsie nachgewiesenem NASH in einer titrierten Dosis (25, 50 oder 75 mcg täglich) verabreicht wird, die die Schilddrüsenfunktion im normalen Bereich (TSH bei oder über 0,47 mIU/L) kann zu einer histologischen Verbesserung der NASH führen, gemessen durch eine signifikante Verringerung des nichtalkoholischen Fettleberkrankheits-Scores (NAS). Die Hypothese ist, dass niedrig dosiertes Schilddrüsenhormon eine histologische Verbesserung der NASH bewirkt, indem es die mitochondriale FAO in der Leber erhöht, was durch eine Erhöhung des mitochondrialen trifunktionellen Proteins (MTP), dem Schlüsselenzym im FAO-Zyklus, vermittelt wird. Die vorläufigen klinischen Studien an menschlichen Probanden, einschließlich Veteranen, unterstützen eine reduzierte FAO bei NASH. Darüber hinaus unterstützen präklinische In-vivo-Tierstudien und In-vitro-Zellkulturstudien, dass niedrig dosiertes Schilddrüsenhormon die mitochondriale Fettsäureoxidation effektiv erhöhen und NAFLD retten kann. In einer randomisierten, doppelblinden, placebokontrollierten klinischen Studie werden Veteranen mit normalen Schilddrüsenwerten und durch Biopsie nachgewiesenem NASH rekrutiert und randomisiert, um entweder eine 52-wöchige aktive Behandlung (niedrig dosiertes Levothyroxin mit 25, 50 oder 75 mcg täglich) oder zu erhalten Placebokontrolle, um die folgenden spezifischen Ziele zu erreichen. 1) Um die Wirksamkeit von niedrig dosiertem Schilddrüsenhormon bei der Verbesserung der histologischen Merkmale von NASH zu bestimmen. Um dieses Ziel zu erreichen, wird NAS in Prä- und Post-Leberbiopsieproben gemessen. 2) Bestimmung der Wirkung von niedrig dosiertem Schilddrüsenhormon auf mitochondriale FAO, MTP und mitochondriale Gesundheitsmarker in der Leber im Vergleich zur Kontrolle. Um dieses Ziel zu erreichen, werden die mitochondriale FAO und die Expression von Genen, die die mitochondriale Gesundheit unterstützen, in den Proben vor und nach der Leberbiopsie gemessen. Das primäre klinische Ergebnis ist die histologische Verbesserung der NASH, gemessen an der NAS-Verbesserung, und das sekundäre klinische Ergebnis ist die Verbesserung des Fibrosestadiums. Die mechanistischen Ergebnisse umfassen Verbesserungen der mitochondrialen FAO, MTP und Qualitätsmarker. Dieses Projekt wird in zwei Phasen durchgeführt. In Phase 1 (Proof-of-Concept, 2 Jahre) werden 32 Veteranen mit durch Biopsie nachgewiesener NASH rekrutiert und randomisiert entweder der aktiven Behandlungs- oder Placebogruppe (16/Gruppe) zugeteilt. Am Ende des zweiten Jahres wird eine Zwischenanalyse auf der Grundlage von Kriterien durchgeführt, die eine bedingte Aussagekraftanalyse für die frühe Wirksamkeit umfassen, um die Wahrscheinlichkeit zu bestimmen, dass die vollständige Studie einen statistisch signifikanten Befund beim primären Ergebnis (histologische Verbesserung bei NASH) in liefert die klinisch relevante Richtung. Weitere Meilensteine ​​sind der Trend beim sekundären Ergebnis, unerwünschte Ereignisse und Machbarkeit. Das Ergebnis der Proof-of-Concept-Phase wird die Go- oder No-Go-Entscheidung in Phase 2 zur Fortsetzung der Studie mit der Rekrutierung zusätzlicher Veteranen für eine vollständige 6-jährige klinische Studie lenken (insgesamt 128 Veteranen mit durch Biopsie nachgewiesenen Ergebnissen). NASH: 64/aktive Behandlungsgruppe und 64/Placebo-Kontrollgruppe). Dieses Projekt wird eine nachhaltige und starke Wirkung auf diesem Gebiet ausüben, indem es neue Informationen und Strategien zur Behandlung von NASH bereitstellt, die für die Gesundheit der Veteranenpopulation von hoher Relevanz und Wirkung sind.