Ormone tiroideo per il trattamento della steatoepatite non alcolica nei veterani

La steatoepatite non alcolica (NASH) è una parte aggressiva dello spettro patologico della steatosi epatica non alcolica (NAFLD) che si è evoluta in un'epidemia mondiale ed è la malattia epatica cronica più comune negli Stati Uniti. La NASH è fortemente legata all'obesità e al diabete mellito di tipo 2 e può progredire verso la cirrosi e il cancro al fegato. In modo inquietante, i tassi di prevalenza della NASH sembrano essere maggiori nella popolazione veterana rispetto alla popolazione generale degli Stati Uniti. Pertanto, l'onere della NASH è sostanziale per i veterani. Nonostante il riconoscimento della NASH come un grave problema di salute pubblica, solo le modifiche dello stile di vita volte ad aumentare l'attività fisica e ridurre l'apporto calorico sono attualmente raccomandate come trattamenti con scarso successo. Pertanto, vi è un grande bisogno di una terapia efficace della NASH. L'obiettivo di questo studio è verificare se l'ormone tiroideo a basso dosaggio somministrato ai veterani con NASH comprovata da biopsia, a una dose titolata (25, 50 o 75 mcg al giorno) che manterrà la funzione tiroidea entro il range normale (TSH pari o superiore a 0,47 mIU/L) può determinare un miglioramento istologico della NASH, misurato dalla significativa riduzione del punteggio della steatosi epatica non alcolica (NAS). L'ipotesi è che l'ormone tiroideo a basso dosaggio causi un miglioramento istologico della NASH aumentando la FAO mitocondriale nel fegato mediato da un aumento della proteina trifunzionale mitocondriale (MTP), l'enzima chiave nel ciclo della FAO. Gli studi clinici preliminari su soggetti umani, compresi i veterani, supportano una riduzione della FAO nella NASH. Inoltre, studi preclinici su animali in vivo e studi su colture cellulari in vitro supportano che l'ormone tiroideo a basso dosaggio può effettivamente aumentare l'ossidazione degli acidi grassi mitocondriali e salvare la NAFLD. In uno studio clinico randomizzato in doppio cieco controllato con placebo, i veterani con livelli tiroidei normali e NASH comprovata da biopsia saranno reclutati e randomizzati per ricevere 52 settimane di trattamento attivo (bassa dose di levotiroxina a 25, 50 o 75 mcg al giorno) o controllo con placebo per raggiungere i seguenti obiettivi specifici. 1) Determinare l'efficacia dell'ormone tiroideo a basso dosaggio nel migliorare le caratteristiche istologiche della NASH. Per raggiungere questo obiettivo, il NAS sarà misurato in campioni pre e post biopsia epatica. 2) Determinare l'effetto dell'ormone tiroideo a basso dosaggio su FAO mitocondriale, MTP e marcatori di salute mitocondriale nel fegato rispetto al controllo. Per raggiungere questo obiettivo, la FAO mitocondriale e l'espressione di geni che supportano la salute mitocondriale saranno misurate nei campioni pre e post biopsia epatica. L'esito clinico primario è il miglioramento istologico della NASH misurato dal miglioramento della NAS e l'esito clinico secondario è il miglioramento dello stadio della fibrosi. I risultati meccanicistici includono miglioramenti nella FAO mitocondriale, MTP e marcatori di qualità. Questo progetto sarà condotto in due fasi. Nella fase 1 (proof-of-concept, 2 anni), 32 veterani con NASH comprovata da biopsia saranno reclutati e randomizzati al trattamento attivo o ai gruppi placebo (16/gruppo). Alla fine del secondo anno, verrà eseguita un'analisi ad interim basata su criteri che includeranno l'analisi della potenza condizionale per l'efficacia precoce per determinare la probabilità che lo studio completo produca un risultato statisticamente significativo nell'esito primario (miglioramento istologico nella NASH) in la direzione clinicamente rilevante. Altre pietre miliari includono l'andamento dell'esito secondario, gli eventi avversi e la fattibilità. L'esito della fase di prova del concetto guiderà la decisione Go o No-Go alla fase 2 per la continuazione dello studio con il reclutamento di ulteriori veterani per una sperimentazione clinica completa di 6 anni (reclutamento totale di 128 veterani con provata biopsia NASH: 64/gruppo di trattamento attivo e 64/gruppo di controllo placebo). Questo progetto eserciterà un impatto duraturo e potente sul campo fornendo nuove informazioni e strategie per il trattamento della NASH che saranno altamente rilevanti e avranno un impatto sulla salute della popolazione veterana.