Skjoldbruskkirtelhormon til behandling af ikke-alkoholisk Steatohepatitis hos veteraner

Ikke-alkoholisk steatohepatitis (NASH) er en aggressiv del af det patologiske spektrum af ikke-alkoholisk fedtleversygdom (NAFLD), der har udviklet sig til en verdensomspændende epidemi og er den mest almindelige kroniske leversygdom i USA. NASH er stærkt forbundet med fedme og type 2 diabetes mellitus og kan udvikle sig til skrumpelever og leverkræft. Foruroligende nok ser forekomsten af ​​NASH ud til at være større i veteranbefolkningen sammenlignet med den generelle amerikanske befolkning. Derfor er byrden af ​​NASH betydelig for veteraner. På trods af anerkendelsen af ​​NASH som et stort folkesundhedsproblem, er det kun livsstilsændringer, der sigter på at øge fysisk aktivitet og reducere kalorieindtaget, der i øjeblikket anbefales som behandlinger med begrænset succes. Der er således et stort behov for effektiv behandling af NASH. Målet med denne undersøgelse er at teste, om lavdosis skjoldbruskkirtelhormon administreret til veteraner med biopsi-bevist NASH i en titreret dosis (25, 50 eller 75 mcg dagligt), som vil opretholde skjoldbruskkirtelfunktionen inden for normalområdet (TSH ved eller over 0,47). mIU/L) kan resultere i histologisk forbedring af NASH, målt ved signifikant reduktion i nonalcoholic fatty lever disease score (NAS). Hypotesen er, at lavdosis skjoldbruskkirtelhormon forårsager histologisk forbedring af NASH ved at øge mitokondrielt FAO i leveren medieret af en stigning i mitokondrielt trifunktionelt protein (MTP), nøgleenzymet i FAO-cyklussen. De foreløbige kliniske undersøgelser i mennesker, herunder veteraner, understøtter reduceret FAO i NASH. Derudover understøtter prækliniske in vivo dyreforsøg og in vitro cellekulturstudier, at lavdosis thyreoideahormon effektivt kan øge mitokondriel fedtsyreoxidation og redde NAFLD. I et randomiseret dobbeltblindet placebokontrolleret klinisk forsøg vil veteraner med normale skjoldbruskkirtelniveauer og biopsi-bevist NASH blive rekrutteret og randomiseret til at modtage 52 ugers enten aktiv behandling (lavdosis levothyroxin på 25, 50 eller 75 mcg dagligt) eller placebokontrol for at opnå følgende specifikke mål. 1) At bestemme effektiviteten af ​​lavdosis thyreoideahormon til at forbedre NASH histologiske egenskaber. For at nå dette mål vil NAS blive målt i biopsiprøver før og efter leveren. 2) At bestemme effekten af ​​lavdosis thyreoideahormon på mitokondrielle FAO, MTP og mitokondrielle sundhedsmarkører i leveren sammenlignet med kontrol. For at nå dette mål vil mitokondriel FAO og ekspressionen af ​​gener, der understøtter mitokondriel sundhed, blive målt i biopsiprøverne før og efter leveren. Det primære kliniske resultat er histologisk forbedring af NASH målt ved forbedring af NAS, og det sekundære kliniske resultat er forbedring i fibrosestadiet. De mekanistiske resultater omfatter forbedringer i mitokondrielle FAO, MTP og kvalitetsmarkører. Dette projekt vil blive gennemført i to faser. I fase 1 (proof-of-concept, 2 år) vil 32 veteraner med biopsi-bevist NASH blive rekrutteret og randomiseret til enten den aktive behandling eller placebo-gruppen (16/gruppe). I slutningen af ​​andet år vil der blive udført interimanalyse baseret på kriterier, der vil omfatte betinget effektanalyse for tidlig effekt for at bestemme sandsynligheden for, at hele undersøgelsen vil give et statistisk signifikant fund i det primære resultat (histologisk forbedring i NASH) i den klinisk relevante retning. Andre milepæle omfatter tendenser i det sekundære resultat, uønskede hændelser og gennemførlighed. Resultatet fra proof-of-concept-stadiet vil guide Go- eller No-Go-beslutningen til fase 2 for fortsættelse af undersøgelsen med rekruttering af yderligere veteraner til et helt 6-årigt klinisk forsøg (samlet rekruttering af 128 veteraner med biopsi-bevist NASH: 64/aktiv behandlingsgruppe og 64/placebokontrolgruppe). Dette projekt vil udøve en vedvarende og stærk indvirkning i feltet ved at give ny information og strategier til behandling af NASH, som vil være yderst relevante og påvirke veteranbefolkningens sundhed.