Hormon tarczycy w leczeniu niealkoholowego stłuszczeniowego zapalenia wątroby u weteranów

Niealkoholowe stłuszczeniowe zapalenie wątroby (NASH) jest agresywną częścią patologicznego spektrum niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAFLD), która przekształciła się w ogólnoświatową epidemię i jest najczęstszą przewlekłą chorobą wątroby w Stanach Zjednoczonych. NASH jest silnie powiązany z otyłością i cukrzycą typu 2 i może prowadzić do marskości i raka wątroby. Niepokojące jest to, że wskaźniki rozpowszechnienia NASH wydają się być wyższe w populacji weteranów w porównaniu z ogólną populacją Stanów Zjednoczonych. Zatem ciężar NASH jest znaczny dla weteranów. Pomimo uznania NASH za poważny problem zdrowia publicznego, obecnie jedynie modyfikacja stylu życia mająca na celu zwiększenie aktywności fizycznej i ograniczenie podaży kalorii jest obecnie zalecana jako leczenie o ograniczonej skuteczności. Istnieje zatem ogromna potrzeba skutecznej terapii NASH. Celem tego badania jest sprawdzenie, czy niska dawka hormonu tarczycy podawana weteranom z NASH potwierdzonym biopsją, w dawce miareczkowanej (25, 50 lub 75 mcg dziennie), która utrzyma czynność tarczycy w normalnym zakresie (TSH na poziomie lub powyżej 0,47) mIU/l) może skutkować histologiczną poprawą NASH, mierzoną przez znaczące zmniejszenie wyniku w skali niealkoholowej stłuszczeniowej choroby wątroby (NAS). Hipoteza jest taka, że ​​niskie dawki hormonu tarczycy powodują histologiczną poprawę NASH poprzez zwiększenie mitochondrialnego FAO w wątrobie, w którym pośredniczy wzrost mitochondrialnego trójfunkcyjnego białka (MTP), kluczowego enzymu w cyklu FAO. Wstępne badania kliniczne z udziałem ludzi, w tym weteranów, potwierdzają zmniejszenie FAO w NASH. Ponadto przedkliniczne badania in vivo na zwierzętach i badania hodowli komórkowych in vitro potwierdzają, że niskie dawki hormonu tarczycy mogą skutecznie zwiększać utlenianie mitochondrialnych kwasów tłuszczowych i ratować NAFLD. W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu klinicznym z podwójnie ślepą próbą weterani z prawidłowym poziomem tarczycy i NASH potwierdzonym biopsją zostaną zrekrutowani i losowo przydzieleni do grupy otrzymującej przez 52 tygodnie aktywne leczenie (niska dawka lewotyroksyny 25, 50 lub 75 mcg dziennie) lub placebo, aby osiągnąć następujące cele szczegółowe. 1) Określenie skuteczności niskich dawek hormonu tarczycy w poprawie cech histologicznych NASH. Aby osiągnąć ten cel, NAS będzie mierzony w próbkach pobranych przed i po biopsji wątroby. 2) Określenie wpływu niskich dawek hormonu tarczycy na mitochondrialne FAO, MTP i mitochondrialne markery zdrowia w wątrobie w porównaniu z grupą kontrolną. Aby osiągnąć ten cel, mitochondrialne FAO i ekspresja genów wspierających zdrowie mitochondriów zostaną zmierzone w próbkach pobranych przed i po biopsji wątroby. Pierwszorzędowym wynikiem klinicznym jest histologiczna poprawa w NASH mierzona poprawą w NAS, a drugorzędowym wynikiem klinicznym jest poprawa w stadium zwłóknienia. Mechanistyczne wyniki obejmują poprawę mitochondrialnego FAO, MTP i markerów jakości. Projekt ten będzie realizowany w dwóch etapach. Na etapie 1 (weryfikacja koncepcji, 2 lata) 32 weteranów z NASH potwierdzonym biopsją zostanie zrekrutowanych i losowo przydzielonych do grupy aktywnego leczenia lub placebo (16 na grupę). Pod koniec drugiego roku zostanie przeprowadzona analiza tymczasowa w oparciu o kryteria, które obejmą warunkową analizę mocy dla wczesnej skuteczności w celu określenia prawdopodobieństwa, że ​​pełne badanie przyniesie statystycznie istotne odkrycie w głównym punkcie końcowym (poprawa histologiczna w NASH) w klinicznie istotnym kierunku. Inne kamienie milowe obejmują trend w wyniku drugorzędnym, zdarzenia niepożądane i wykonalność. Wynik etapu weryfikacji koncepcji pokieruje decyzją „Go” lub „No-Go” do etapu 2 kontynuacji badania z rekrutacją dodatkowych Weteranów do pełnego 6-letniego badania klinicznego (całkowita rekrutacja 128 Weteranów z potwierdzoną biopsją NASH: 64/grupa aktywnego leczenia i 64/grupa kontrolna placebo). Ten projekt wywrze trwały i potężny wpływ w tej dziedzinie, dostarczając nowych informacji i strategii leczenia NASH, które będą miały duże znaczenie i wpływ na zdrowie populacji weteranów.