Léčba první linie pokročilé nemalobuněčné rakoviny plic s negativním hnacím genem: multicentrická studie s jedním ramenem (FTANLCNDG)

S pokrokem ve výzkumu molekulární biologie a translační medicíny vstoupila léčba pokročilého nemalobuněčného karcinomu plic (NSCLC) do éry individualizované léčby. EGFR-TKI přinášejí přibližně 2 roky celkového přežití (OS) pacientům s EGFR mutovaným pokročilým nemalobuněčným karcinomem plic a slibné jsou i mutace ALK. U pacientů s rakovinou plic, jejichž mutace EGFR a ALK jsou negativní nebo neznámé, zůstává chemoterapie hlavní léčebnou metodou. Chemoterapie na bázi platiny vstoupila na plató účinnosti.

Výskyt nádorových cév závisí na procesu aktivace, proliferace, adsorpce a zrání vaskulárních endoteliálních buněk, z nichž všechny mohou být cílem vaskulárních inhibitorů. Rekombinantní lidský endostatin (Endostar) může inhibovat proliferaci nádorových endoteliálních buněk, angiogenezi a růst nádoru. Endostar se ukázal jako účinný a bezpečný při léčbě NSCLC a byl schválen čínským úřadem pro potraviny a léčiva. Endostar v kombinaci s chemoterapií na bázi platiny u nemalobuněčného karcinomu plic prokázal vysokou bezpečnost a účinnost s povzbudivými vyhlídkami na klinické použití. Endostar se v současné době podává v klinické aplikaci v dávce 7,5 mg/m2 instilací po dobu 3-4 hodin denně po dobu 14 po sobě jdoucích dnů jako cyklus. Protože jeho poločas je pouze asi 10 hodin, způsobí nadměrné kolísání plazmatických koncentrací v těle a neschopnost udržet koncentrace v ustáleném stavu, přičemž pacientova kompliance je rovněž špatná. Kontinuální intravenózní infuze Endostaru může udržovat plazmatickou koncentraci v ustáleném stavu a kontinuálně inhibovat nádorovou angiogenezi bez zvýšení toxicity léku, což dále zlepšuje účinnost Endostaru a komplianci pacienta. Ačkoli velmi nízká kvalita důkazů podporovala přínos kontinuálního intravenózního podávání ve srovnání s přerušovaným intravenózním podáváním, potřebujeme více důkazů, abychom prokázali výhody přežití.

Cíl: Zhodnotit účinnost a bezpečnost přípravku Endostar (210 mg, kontinuální intravenózní infuze (CIV) po dobu 120 hodin) v kombinaci s chemoterapií dubletem na bázi platiny jako terapie první volby u pacientů s pokročilým NSCLC s negativním řidičem genu.

Myšlenka výzkumu vychází z bezpečnosti a účinnosti Endostaru ve vaskulárně cílené terapii rakoviny plic. V teoretické perspektivě klinického výzkumu léčby rakoviny se používá explorativní multicentrická metoda jednoramenné studie k provedení Endostaru (210 mg, CIV 120h) v kombinaci s režimem chemoterapie na bázi platiny pro léčbu první linie u pacientů s pokročilým NSCLC s negativním ovladačem gen. Pro zapsaný formulář kazuistiky je vytvořena databáze, je provedena systematická analýza dat a nakonec jsou získány závěry studie týkající se bezpečnosti, účinnosti, metody načasování a optimalizace Endostaru. Očekává se, že kontinuální intravenózní Endostar v kombinaci s chemoterapií s dubletem na bázi platiny jako léčba první volby prodlouží medián PFS a OS u pacientů s pokročilým NSCLC s negativním řidičským genem.

Tato studie je explorativní jednoramennou studií. Specifický léčebný režim je následující: Neskvamózní NSCLC: Endostar (210 mg, CIV po dobu 120 h) se zahajuje první den každého léčebného cyklu a podává se každé tři týdny. Karboplatina AUC 5-6 mg/ml/min nebo cisplatina 75 mg/m2 (d4) + pemetrexed 500 mg/m2 (d4) Q3W se podává v tomto režimu ve 4 cyklech, po nichž následuje Endostar plus pemetrexed až do progrese onemocnění nebo netolerovatelné toxicity.

Skvamózní NSCLC: Endostar (210 mg, CIV po dobu 120 hodin) se zahajuje první den každého léčebného cyklu a podává se každé tři týdny. AUC karboplatiny 5-6 mg/ml/min nebo cisplatina 75 mg/m2 (d4) + paklitaxel 175 mg/m2 (d4) Q3W. Endostar se podává po 4 cyklech tohoto léčebného režimu do progrese onemocnění nebo do rozvinutí netolerovatelné toxicity.

Pacienti jsou hodnoceni na měřitelné onemocnění na počátku léčby, 6 týdnů, 12 týdnů po zahájení léčby a poté každých 9 týdnů podle kritérií RECIST 1.1 během období léčby až do progrese onemocnění nebo vysazení netolerovatelné toxicity. Po přerušení léčby jsou subjekty sledovány z hlediska stavu přežití každé 3 měsíce až do smrti. Bezpečnost subjektu byla hodnocena během léčby podle kritérií NCI CTCAE verze 4.0. Subjekty, které prodělaly AE, by měly být sledovány, dokud se AE nevrátí na výchozí hodnotu. Primárními cílovými parametry je přežití bez progrese (PFS). Sekundární cílové parametry zahrnují míru objektivní odpovědi (ORR), celkové přežití (OS) a bezpečnost (NCI CTCAE v 4.0).

Statistické metody: Křivka PFS byla odhadnuta pomocí Kaplan-Meierovy metody pro největší analyzovanou populaci. Jako kritérium pro hlavní analýzu byla použita metoda intervalu spolehlivosti. OS byl vypočten stejným způsobem jako sekundární cílový bod. Popisná statistika bude použita k analýze ORR, DCR atd.