Bezpečnost a účinnost metabolicky vyzbrojených CD19 CAR-T buněk (Meta10-19) při léčbě klinického výzkumu r/r DLBCL

Kritéria pro zařazení:

1. Pacient nebo jeho opatrovník dobrovolně podepsal informovaný souhlas;

2. Dospělí pacienti s relabujícím a refrakterním difuzním velkobuněčným B-lymfomem (včetně primárního mediastinálního velkobuněčného B-lymfomu a transformovaného folikulárního lymfomu)

   Definice žáruvzdorného materiálu:

   1. Žádná odpověď na poslední léčbu, včetně:

      Nejlepší odpověď na poslední léčbu byla PD, nebo ; Nejlepší odpověď na poslední léčbu byla SD a doba trvání nebyla delší než 6 měsíců po poslední dávce.

   2. Nevhodné pro autologní transplantaci hematopoetických kmenových buněk (ASCT) nebo ASCT refrakterní, včetně:

   Progrese nebo recidiva onemocnění do 12 měsíců nebo méně (recidiva musí být potvrzena biopsií) po léčbě ASCT, nebo; Pacienti přijímají nápravnou léčbu po ASCT nesmí mít žádnou odpověď nebo relaps po poslední léčbě.

3. Pacienti, kteří dříve dostávali ≥2 řádkovou terapii zahrnující alespoň:

   1. Chemoterapeutický režim obsahující antracykliny；
   2. U pacientů s transformovaným DLBCL z folikulárního lymfomu musí již dříve podstoupit chemoterapii folikulárního lymfomu a mít refrakterní onemocnění po transformaci na DLBCL.
4. Exprese CD19 byla pozitivní pomocí imunohistochemie nebo průtokové cytometrie (přijměte výsledky těchto mononukleárních buněk periferní krve nebo předchozí zprávu z terciární nemocnice třídy A před odběrem periferní krve)
5. Alespoň jedna měřitelná léze na začátku, podle doporučení pro počáteční hodnocení, staging a hodnocení reakce pro Hodgkinův a non-Hodgkinův lymfom (vydání 2014)
6. Očekávaná doba přežití delší než 12 týdnů
7. Základní skóre ECOG bylo 0 nebo 1

8. funkce orgánu:

   1. Funkce ledvin je definována jako:

      Sérový kreatinin ≤ 1,5krát ULN nebo； Rychlost glomerulární filtrace (eGFR) odhadnutá podle vzorce MDRD byla ≥60 m/min/1,73 m2；[eGFR=186×（věk）-0,203×SCr-1,154）g ženy, výsledek byl ×0,742]；

   2. Funkce jater je definována jako: ALT≤5krát ULN a; Pacienti s celkovým bilirubinem ≤ 2,0 mg/dl, kromě pacientů s Gilbert-Meulengrachtovým syndromem. Byli zahrnuti pacienti s Gilbert-.Meulengrachtovým syndromem s celkovým bilirubinem ≤3,0krát ULN a přímým bilirubinem ≤1,5krát ULN.
   3. Plicní funkce: ≤ CTCAE stupeň 1 dušnost a saturace krve kyslíkem (SaO2) ≥91 % v prostředí vnitřního vzduchu.
9. Hemodynamická stabilita byla stanovena echokardiografií nebo vícekanálovou radionuklidovou angiografií (MUGA) a LVEF ≥45％

10. Pacienti užívající následující léky musí splňovat následující podmínky:

    1. Steroid: Terapeutické dávky steroidů musí být vysazeny 2 týdny před infuzí Meta10-19. Jsou však povoleny fyziologické substituční dávky steroidů, hydrokortison nebo jeho ekvivalent < 6-12 mg/mm2/den；
    2. Imunosupresivní látka: Jakýkoli imunosupresivní lék musí být vysazen ≥ 4 týdny před podpisem informovaného souhlasu
    3. Antiproliferativní léčba navíc k předkondicionační chemoterapii 2 týdny před infuzí Meta10-19
    4. Léčba onemocnění CNS musí být ukončena 1 týden před infuzí Meta10-19 (např. intratekální methotrexát)
11. Pacient se zotavil z toxicity předchozí léčby, to znamená, že stupeň toxicity CTCAE je nižší než 1 (Výjimkou je specifická toxicita stupně 2 nebo nižší, jako je vypadávání vlasů, u kterého výzkumníci zjistili, že není možné ho obnovit krátké časové období) je vhodný pro předléčenou chemoterapii a terapii CAR T lymfocyty
12. Ženy v plodném věku a všichni pacienti mužského pohlaví musí souhlasit s používáním účinné antikoncepce po dobu nejméně 12 měsíců po infuzi Meta10-19 a dokud dva po sobě jdoucí PCR testy neukážou žádné další CAR T buňky in vivo；

Kritéria vyloučení:

1. Pacienti s detekovatelnými maligními buňkami mozkomíšního moku nebo mozkovými metastázami nebo s lymfomem centrálního nervového systému (CNS) nebo primárním lymfomem CNS v anamnéze
2. Pacienti s onemocněním centrálního nervového systému v současnosti nebo v anamnéze, jako jsou záchvaty, cerebrovaskulární ischemie/hemoragie, demence, cerebelární onemocnění nebo jakékoli autoimunitní onemocnění s postižením CNS
3. Pacienti s anamnézou alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk
4. Pacienti, kteří během 2 týdnů před infuzí Meta10-19 podstoupili jinou chemoterapii než předkondicionační chemoterapii
5. Pacienti, kteří se zúčastnili jiných klinických studií do 30 dnů před zařazením
6. Pacienti s aktivní hepatitidou B (definovanou jako pozitivní povrchový antigen hepatitidy B nebo pozitivní jádrové protilátky proti hepatitidě B, souběžná hladina DNA viru hepatitidy B > 1000 kopií/ml) nebo hepatitidou C (pozitivní HCV RNA)
7. Pacienti s pozitivními protilátkami proti HIV nebo pozitivními na protilátky proti treponema pallidum
8. Pacienti s nekontrolovanými akutními život ohrožujícími bakteriálními, virovými nebo plísňovými infekcemi (např. pozitivní hemokultury ≤ 72 hodin před infuzí Meta10-19)
9. Pacienti s nestabilní anginou pectoris a/nebo infarktem myokardu během 6 měsíců před zařazením

10. Pacienti s anamnézou jiných malignit, ale mohou být zařazeni do následujících podmínek:

    1. Adekvátně léčený bazaliom nebo spinocelulární karcinom (vyžadující adekvátní hojení ran před podpisem informovaného souhlasu);
    2. Karcinom in situ (DCIS) rakoviny děložního čípku nebo prsu, který byl terapeuticky léčen, nevykazoval známky recidivy po dobu nejméně 3 let před podpisem informovaného souhlasu；
    3. Primární malignita byla kompletně resekována a v kompletní remisi po dobu ≥5 let；
11. Ženy, které jsou těhotné nebo kojící (těhotenské testy u žen ve fertilním věku jsou pozitivní)
12. Pacienti s aktivními neuroautoimunitními nebo zánětlivými stavy (např. Guillian-Barre syndrom, amyotrofická laterální skleróza);
13. Jiné stavy, které zkoušející zvážil, by neměly být do této klinické studie zahrnuty, jako je špatná compliance.