Seguridad y eficacia de las células CAR-T CD19 armadas metabólicamente (Meta10-19) en el tratamiento de la investigación clínica de DLBCL r/r

Criterios de inclusión:

1. El paciente o su tutor firmaron voluntariamente el consentimiento informado;

2. Pacientes adultos con linfoma difuso de células B grandes en recaída y refractario (se incluyen el linfoma de células B grandes mediastínico primario y el linfoma folicular transformado)

   Definición de refractario:

   1. Sin respuesta al último tratamiento, incluyendo:

      La mejor respuesta al último tratamiento fue DP, o ; La mejor respuesta al último tratamiento fue SD y la duración no fue mayor a 6 meses después de la última dosis.

   2. No apto para trasplante autólogo de células madre hematopoyéticas (ASCT) o refractario para ASCT, incluidos:

   Progresión o recurrencia de la enfermedad dentro de los 12 meses o menos (la recurrencia debe confirmarse mediante biopsia) después del tratamiento ASCT, o; Los pacientes que acepten un tratamiento reparador después del TACM no deben tener respuesta o recaer después del último tratamiento.

3. Pacientes que habían recibido previamente ≥2 líneas de terapia incluyendo al menos:

   1. Un régimen de quimioterapia que contiene antraciclinas;
   2. Para los pacientes con DLBCL transformado de linfoma folicular, deben haber recibido previamente quimioterapia para el linfoma folicular y tener enfermedad refractaria después de la transformación a DLBCL.
4. La expresión de CD19 fue positiva por inmunohistoquímica o citometría de flujo (aceptar los resultados de estas células mononucleares de sangre periférica o informe previo de un hospital terciario Clase A antes de la extracción de sangre periférica)
5. Al menos una lesión medible al inicio, de acuerdo con las recomendaciones de evaluación inicial, estadificación y evaluación de respuesta para el linfoma de Hodgkin y no Hodgkin (edición de 2014)
6. Tiempo de supervivencia esperado superior a 12 semanas
7. La puntuación ECOG inicial fue 0 o 1

8. función del órgano:

   1. La función renal se define como:

      Creatinina sérica ≤1,5 ​​veces ULN, o； La tasa de filtración glomerular (eGFR) estimada por la fórmula MDRD fue ≥60m/min/1,73m2；[eGFR=186×(edad)-0,203×SCr-1,154（mg/dl）,para hembras, el resultado fue ×0.742];

   2. La función hepática se define como: ALT≤5 veces ULN, y; Pacientes con bilirrubina total ≤ 2,0 mg/dl, excepto aquellos con síndrome de Gilbert-Meulengracht. Se incluyeron pacientes con síndrome de Gilbert-Meulengracht con bilirrubina total ≤3,0 veces el LSN y bilirrubina directa ≤1,5 ​​veces el LSN.
   3. Función pulmonar: ≤CTCAE grado 1 disnea y saturación de oxígeno en sangre (SaO2) ≥91% en ambiente de aire interior.
9. La estabilidad hemodinámica se determinó mediante ecocardiografía o angiografía con radionúclidos multicanal (MUGA) y FEVI ≥45％

10. Los pacientes que usan los siguientes medicamentos deben cumplir las siguientes condiciones:

    1. Esteroide: Las dosis terapéuticas de esteroides deben suspenderse 2 semanas antes de la infusión de Meta10-19. Sin embargo, se permiten dosis fisiológicas de reemplazo de esteroides, hidrocortisona o su equivalente < 6-12 mg/mm2/día；
    2. Agente inmunosupresor: cualquier medicamento inmunosupresor debe suspenderse ≥4 semanas antes de firmar el consentimiento informado.
    3. Terapia antiproliferativa además de quimioterapia de preacondicionamiento 2 semanas antes de la infusión de Meta10-19
    4. El tratamiento para la enfermedad del SNC debe suspenderse 1 semana antes de la infusión de Meta10-19 (p. ej., metotrexato intratecal)
11. El paciente se ha recuperado de la toxicidad del tratamiento anterior, es decir, el grado de toxicidad CTCAE es inferior a 1 (La excepción es la toxicidad específica de grado 2 o inferior, como la caída del cabello, que los investigadores han determinado que no es recuperable en un corto período de tiempo) es adecuado para la quimioterapia de pretratamiento y la terapia de células T con CAR
12. Las mujeres en edad fértil y todos los pacientes varones deben dar su consentimiento para usar un método anticonceptivo eficaz durante al menos 12 meses después de la infusión de Meta10-19 y hasta que dos pruebas de PCR consecutivas no muestren más células CAR T in vivo;

Criterio de exclusión:

1. Pacientes con células malignas detectables en líquido cefalorraquídeo o metástasis cerebrales, o antecedentes de linfoma del sistema nervioso central (SNC) o linfoma primario del SNC
2. Pacientes con enfermedades presentes o antecedentes del sistema nervioso central, como trastornos convulsivos, isquemia/hemorragia cerebrovascular, demencia, enfermedad cerebelosa o cualquier enfermedad autoinmune con afectación del SNC
3. Pacientes con antecedentes de trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas
4. Pacientes que habían recibido quimioterapia distinta a la quimioterapia de preacondicionamiento dentro de las 2 semanas previas a la infusión de Meta10-19
5. Pacientes que participaron en otros ensayos clínicos dentro de los 30 días anteriores a la inscripción
6. Pacientes con hepatitis B activa (definida como antígeno de superficie de hepatitis B positivo o anticuerpo central de hepatitis B positivo, nivel de ADN del virus de hepatitis B concomitante > 1000 copias/ml) o hepatitis C (ARN de VHC positivo)
7. Pacientes con anticuerpos contra el VIH positivos o anticuerpos contra el treponema pallidum positivos
8. Pacientes con infecciones bacterianas, virales o fúngicas agudas y potencialmente mortales no controladas (p. hemocultivos positivos ≤72 horas antes de la infusión de Meta10-19)
9. Pacientes con angina de pecho inestable y/o infarto de miocardio en los 6 meses anteriores a la inscripción

10. Los pacientes con antecedentes de otras neoplasias malignas, pero las siguientes condiciones pueden ser inscripción:

    1. Carcinoma de células basales o escamosas adecuadamente tratado (que requiere una cicatrización adecuada de la herida antes de firmar el consentimiento informado);
    2. Carcinoma in situ (DCIS) de cáncer de cuello uterino o de mama, que ha sido tratado terapéuticamente, no ha mostrado signos de recurrencia durante al menos 3 años antes de la firma del consentimiento informado;
    3. La neoplasia maligna primaria ha sido completamente resecada y en remisión completa durante ≥5 años;
11. Mujeres embarazadas o en período de lactancia (las pruebas de embarazo para mujeres en edad fértil son positivas)
12. Pacientes con enfermedades neuroautoinmunes o inflamatorias activas (p. síndrome de Guillian-Barre, esclerosis lateral amiotrófica);
13. Otras condiciones que el investigador consideró que no deberían incluirse en este estudio clínico, como el cumplimiento deficiente.