Sikkerhet og effekt av metabolsk væpnede CD19 CAR-T-celler (Meta10-19) i behandling av r/r DLBCL klinisk forskning

Inklusjonskriterier:

1. Pasienten eller hans/hennes verge signerte frivillig det informerte samtykket;

2. Voksne pasienter med residiverende og refraktær diffust storcellet B-celle lymfom (primært mediastinalt stort B-celle lymfom og transformert follikulært lymfom er inkludert)

   Definisjon av ildfast:

   1. Ingen respons på siste behandling, inkludert:

      Den beste responsen på den siste behandlingen var PD, eller ; Den beste responsen på siste behandling var SD og varigheten var ikke mer enn 6 måneder etter siste dose.

   2. Ikke egnet for autolog hematopoietisk stamcelletransplantasjon (ASCT), eller ASCT refraktær, inkludert:

   Sykdomsprogresjon eller tilbakefall innen 12 måneder eller mindre (residiv må bekreftes ved biopsi) etter ASCT-behandling, eller; Pasienter aksepterer avhjelpende behandling etter ASCT må ikke ha respons eller tilbakefall etter siste behandling.

3. Pasienter som tidligere hadde fått behandling med ≥2 linjer inkludert minst:

   1. Et kjemoterapiregime som inneholder antracykliner;
   2. For pasienter med transformert DLBCL fra follikulær lymfom må de tidligere ha fått kjemoterapi for follikulær lymfom og ha refraktær sykdom etter transformasjon til DLBCL.
4. CD19-ekspresjon var positiv ved immunhistokjemi eller flowcytometri (godta resultatene av disse mononukleære cellene fra perifert blod eller tidligere rapport fra et klasse A tertiært sykehus før perifert blodinnsamling)
5. Minst én målbar lesjon ved baseline, i henhold til anbefalingene for innledende vurdering, iscenesettelse og responsvurdering for Hodgkins og non-Hodgkins lymfom (2014-utgaven)
6. Forventet overlevelsestid over 12 uker
7. Baseline ECOG-poengsum var 0 eller 1

8. organfunksjon:

   1. Nyrefunksjon er definert som:

      Serumkreatinin ≤1,5 ​​ganger ULN, eller； Den glomerulære filtrasjonshastigheten (eGFR) estimert av MDRD-formelen var ≥60m/min/1,73m2；[eGFR=186×（alder）-0,203×SCr-1,154，m for kvinner, resultatet var ×0,742]；

   2. Leverfunksjon er definert som: ALT≤5 ganger ULN, og; Pasienter med total bilirubin ≤2,0 mg/dl, bortsett fra de med Gilbert-Meulengracht syndrom. Pasienter med Gilbert-.Meulengracht syndrom med total bilirubin ≤3,0 ganger ULN og direkte bilirubin ≤1,5 ​​ganger ULN ble inkludert.
   3. Lungefunksjon: ≤CTCAE grad 1 dyspné og oksygenmetning av blod (SaO2) ≥91 % i inneluftmiljø.
9. Hemodynamisk stabilitet ble bestemt ved ekkokardiografi eller multikanal radionuklid angiografi (MUGA) og LVEF ≥45％

10. Pasienter som bruker følgende legemidler må oppfylle følgende betingelser:

    1. Steroid: Terapeutiske doser av steroider må seponeres 2 uker før Meta10-19 infusjon. Imidlertid er fysiologiske erstatningsdoser av steroider tillatt, hydrokortison eller tilsvarende < 6-12mg/mm2/dag;
    2. Immunsuppressivt middel: Ethvert immunsuppressivt legemiddel må stoppes ≥4 uker før det informerte samtykket signeres
    3. Anti-proliferativ terapi i tillegg til prekondisjonering av kjemoterapi 2 uker før Meta10-19 infusjon
    4. Behandling for CNS-sykdom må stoppes 1 uke før Meta10-19-infusjon (f.eks. intratekal metotreksat)
11. Pasienten har kommet seg etter toksisiteten til den forrige behandlingen, det vil si at CTCAE-toksisitetsgraden er mindre enn 1 (Unntaket er spesifikk toksisitet av grad 2 eller mindre, for eksempel hårtap, som forskerne har fastslått ikke kan gjenopprettes i en kort tid) er egnet for kjemoterapi før behandling og CAR T-celleterapi
12. Kvinner i fertil alder og alle mannlige pasienter må samtykke til å bruke en effektiv prevensjon i minst 12 måneder etter Meta10-19-infusjon og inntil to påfølgende PCR-tester ikke viser flere CAR T-celler in vivo;

Ekskluderingskriterier:

1. Pasienter med påvisbare cerebrospinalvæske maligne celler eller hjernemetastaser, eller en historie med sentralnervesystem (CNS) lymfom eller primær CNS lymfom
2. Pasienter med nåværende eller tidligere sykdommer i sentralnervesystemet som anfallsforstyrrelser, cerebrovaskulær iskemi/blødning, demens, cerebellar sykdom eller enhver autoimmun sykdom med CNS-involvering
3. Pasienter med allogen hematopoietisk stamcelletransplantasjon i anamnesen
4. Pasienter som hadde fått annen kjemoterapi enn prekondisjonerende kjemoterapi innen 2 uker før Meta10-19 infusjon
5. Pasienter som deltok i andre kliniske studier innen 30 dager før registrering
6. Pasienter med aktiv hepatitt B (definert som hepatitt B overflateantigenpositiv eller hepatitt B kjerneantistoffpositiv, samtidig hepatitt B-virus DNA-nivå > 1000 kopier/ml) eller hepatitt C (HCV RNA-positiv)
7. Pasienter med HIV-antistoffpositive eller treponema pallidum antistoffpositive
8. Pasienter med ukontrollerte akutte livstruende bakterie-, virus- eller soppinfeksjoner (f. positive blodkulturer ≤72 timer før Meta10-19 infusjon)
9. Pasienter med ustabil angina pectoris og/eller hjerteinfarkt innen 6 måneder før innmelding

10. Pasienter med historie med andre maligniteter, men følgende tilstander kan være påmelding:

    1. Tilstrekkelig behandlet basal- eller plateepitelkarsinom (krever tilstrekkelig sårheling før informert samtykke signeres);
    2. Carcinoma in situ (DCIS) av livmorhals- eller brystkreft, som har blitt behandlet terapeutisk, har ikke vist noen tegn på tilbakefall i minst 3 år før signering av informert samtykke;
    3. Den primære maligniteten har blitt fullstendig resekert og i fullstendig remisjon i ≥5 år;
11. Kvinner som er gravide eller ammer (graviditetstester for kvinner i fertil alder er positive)
12. Pasienter med aktive nevroautoimmune eller inflammatoriske tilstander (f. Guillian-Barre syndrom, amyotrofisk lateral sklerose);
13. Andre forhold som etterforskeren vurderte, bør ikke delta i denne kliniske studien, for eksempel dårlig etterlevelse.