Sicurezza ed efficacia delle cellule CAR-T CD19 armate metabolicamente (Meta10-19) nel trattamento del DLBCL r/r Ricerca clinica

Criterio di inclusione:

1. Il paziente o il suo tutore hanno volontariamente firmato il consenso informato;

2. Pazienti adulti con linfoma diffuso a grandi cellule B recidivato e refrattario (sono inclusi linfoma primario a grandi cellule B del mediastino e linfoma follicolare trasformato)

   Definizione di refrattario:

   1. Nessuna risposta all'ultimo trattamento, tra cui:

      La migliore risposta all'ultimo trattamento è stata PD, o ; La migliore risposta all'ultimo trattamento è stata SD e la durata non è stata superiore a 6 mesi dopo l'ultima dose.

   2. Non adatto al trapianto autologo di cellule staminali emopoietiche (ASCT) o refrattario all'ASCT, tra cui:

   Progressione o recidiva della malattia entro 12 mesi o meno (la recidiva deve essere confermata dalla biopsia) dopo il trattamento ASCT, o; I pazienti che accettano il trattamento correttivo dopo l'ASCT non devono avere risposta o recidiva dopo l'ultimo trattamento.

3. Pazienti che avevano ricevuto in precedenza ≥2 linee di terapia comprendenti almeno:

   1. Un regime chemioterapico contenente antracicline;
   2. Per i pazienti con DLBCL trasformato da linfoma follicolare, devono aver precedentemente ricevuto chemioterapia per linfoma follicolare e avere una malattia refrattaria dopo la trasformazione in DLBCL.
4. L'espressione di CD19 è risultata positiva mediante immunoistochimica o citometria a flusso (accettare i risultati di queste cellule mononucleate del sangue periferico o il precedente rapporto da un ospedale terziario di classe A prima della raccolta del sangue periferico)
5. Almeno una lesione misurabile al basale, secondo le raccomandazioni di valutazione iniziale, stadiazione e valutazione della risposta per linfoma di Hodgkin e non-Hodgkin (edizione 2014)
6. Tempo di sopravvivenza atteso superiore a 12 settimane
7. Il punteggio ECOG al basale era 0 o 1

8. funzione dell'organo:

   1. La funzione renale è definita come:

      Creatinina sierica ≤1,5 ​​volte ULN, o； La velocità di filtrazione glomerulare (eGFR) stimata con la formula MDRD era ≥60 m/min/1,73 m2；[eGFR=186×（età）-0,203×SCr-1,154（mg/dl）, per femmine, il risultato è stato ×0.742]；

   2. La funzione epatica è definita come： ALT≤5 volte ULN, e; Pazienti con bilirubina totale ≤2,0 mg/dl, ad eccezione di quelli con sindrome di Gilbert-Meulengracht. Sono stati inclusi pazienti con sindrome di Gilbert-.Meulengracht con bilirubina totale ≤3,0 volte ULN e bilirubina diretta ≤1,5 ​​volte ULN.
   3. Funzione polmonare: dispnea di grado 1 ≤CTCAE e saturazione di ossigeno nel sangue (SaO2) ≥91% in ambiente con aria interna.
9. La stabilità emodinamica è stata determinata mediante ecocardiografia o angiografia radionuclide multicanale (MUGA) e LVEF ≥45％

10. I pazienti che usano i seguenti farmaci devono soddisfare le seguenti condizioni:

    1. Steroide: le dosi terapeutiche di steroidi devono essere interrotte 2 settimane prima dell'infusione di Meta10-19. Tuttavia, sono consentite dosi fisiologiche sostitutive di steroidi, idrocortisone o suo equivalente < 6-12 mg/mm2/die;
    2. Agente immunosoppressore: qualsiasi farmaco immunosoppressore deve essere interrotto ≥4 settimane prima della firma del consenso informato
    3. Terapia antiproliferativa in aggiunta alla chemioterapia di precondizionamento 2 settimane prima dell'infusione di Meta10-19
    4. Il trattamento per la malattia del SNC deve essere interrotto 1 settimana prima dell'infusione di Meta10-19 (ad es. metotrexato intratecale)
11. Il paziente si è ripreso dalla tossicità del trattamento precedente, ovvero il grado di tossicità CTCAE è inferiore a 1 (l'eccezione è la tossicità specifica di grado 2 o inferiore, come la caduta dei capelli, che i ricercatori hanno determinato non è recuperabile in un breve periodo di tempo) è adatto per la chemioterapia pretrattamento e la terapia cellulare CAR-T
12. Le donne in età fertile e tutti i pazienti di sesso maschile devono acconsentire all'uso di una contraccezione efficace per almeno 12 mesi dopo l'infusione di Meta10-19 e fino a quando due test PCR consecutivi non mostrano più cellule CAR T in vivo;

Criteri di esclusione:

1. Pazienti con cellule maligne del liquido cerebrospinale rilevabili o metastasi cerebrali, o una storia di linfoma del sistema nervoso centrale (SNC) o linfoma primario del SNC
2. Pazienti con presente o anamnesi di malattie del sistema nervoso centrale come disturbo convulsivo, ischemia/emorragia cerebrovascolare, demenza, malattia cerebellare o qualsiasi malattia autoimmune con coinvolgimento del sistema nervoso centrale
3. Pazienti con storia di trapianto allogenico di cellule staminali emopoietiche
4. Pazienti che avevano ricevuto chemioterapia diversa dalla chemioterapia di precondizionamento entro 2 settimane prima dell'infusione di Meta10-19
5. Pazienti che hanno partecipato ad altri studi clinici entro 30 giorni prima dell'arruolamento
6. Pazienti con epatite B attiva (definita come antigene di superficie dell'epatite B positivo o anticorpo core dell'epatite B positivo, concomitante livello di DNA del virus dell'epatite B > 1000 copie/ml) o epatite C (HCV RNA positivo)
7. Pazienti con anticorpi HIV positivi o anticorpi anti-treponema pallidum positivi
8. Pazienti con infezioni batteriche, virali o fungine acute non controllate potenzialmente letali (ad es. emocolture positive ≤72 ore prima dell'infusione di Meta10-19)
9. Pazienti con angina pectoris instabile e/o infarto del miocardio nei 6 mesi precedenti l'arruolamento

10. Pazienti con anamnesi di altre neoplasie, ma possono essere arruolati le seguenti condizioni:

    1. Carcinoma a cellule basali o squamose adeguatamente trattato (che richiede un'adeguata guarigione della ferita prima di firmare il consenso informato);
    2. Carcinoma in situ (DCIS) del cancro della cervice o della mammella, che è stato trattato terapeuticamente, non ha mostrato segni di recidiva per almeno 3 anni prima della firma del consenso informato;
    3. Il tumore maligno primario è stato completamente asportato e in remissione completa per ≥5 anni;
11. Donne in gravidanza o allattamento (i test di gravidanza per le donne in età fertile sono positivi)
12. Pazienti con condizioni neuroautoimmuni o infiammatorie attive (ad es. sindrome di Guillian-Barré, sclerosi laterale amiotrofica);
13. Altre condizioni che lo sperimentatore ha considerato non dovrebbero essere arruolate in questo studio clinico, come la scarsa compliance.