Безопасность и эффективность метаболически вооруженных клеток CD19 CAR-T (Meta10-19) при лечении р/р ДВККЛ. Клинические исследования

Критерии включения:

1. Пациент или его опекун добровольно подписали информированное согласие;

2. Взрослые пациенты с рецидивирующей и рефрактерной диффузной крупноклеточной В-клеточной лимфомой (включая первичную медиастинальную крупноклеточную В-клеточную лимфому и трансформированную фолликулярную лимфому)

   Определение огнеупорности:

   1. Отсутствие ответа на последнее лечение, в том числе:

      Наилучшим ответом на последнее лечение было PD или ; Наилучшим ответом на последнее лечение была SD, а продолжительность не превышала 6 месяцев после последней дозы.

   2. Не подходит для аутологичной трансплантации гемопоэтических стволовых клеток (ASCT) или рефрактерной ASCT, в том числе:

   Прогрессирование или рецидив заболевания в течение 12 месяцев или менее (рецидив должен быть подтвержден биопсией) после лечения АСКТ, или; Пациенты, принимающие лечебное лечение после ASCT, не должны иметь ответа или рецидива после последнего лечения.

3. Пациенты, которые ранее получали ≥2 линий терапии, включая как минимум:

   1. Режим химиотерапии, содержащий антрациклины；
   2. Пациенты с трансформированной ДВККЛ из фолликулярной лимфомы должны ранее получать химиотерапию по поводу фолликулярной лимфомы и иметь рефрактерное заболевание после трансформации в ДВККЛ.
4. Экспрессия CD19 была положительной по данным иммуногистохимии или проточной цитометрии (примите результаты этих мононуклеарных клеток периферической крови или предыдущий отчет из третичной больницы класса А перед сбором периферической крови)
5. По крайней мере одно измеримое поражение на исходном уровне в соответствии с рекомендациями по начальной оценке, стадированию и оценке ответа для лимфомы Ходжкина и неходжкинской лимфомы (издание 2014 г.)
6. Ожидаемое время выживания более 12 недель
7. Исходный балл по шкале ECOG был 0 или 1.

8. функция органа:

   1. Функция почек определяется как:

      Уровень креатинина в сыворотке ≤1,5 ​​раза выше ВГН, или； Скорость клубочковой фильтрации (рСКФ), рассчитанная по формуле MDRD, составляла ≥60 м/мин/1,73 м2; у женщин результат был ×0,742]；

   2. Функция печени определяется как: АЛТ≤5 раз выше ВГН, и; Пациенты с общим билирубином ≤2,0 мг/дл, за исключением пациентов с синдромом Жильбера-Мейленграхта. Были включены пациенты с синдромом Жильбера-Мейленграхта с общим билирубином ≤3,0 раза выше ВГН и прямым билирубином ≤1,5 ​​раза ВГН.
   3. Легочная функция: ≤CTCAE степень 1 одышка и насыщение крови кислородом (SaO2) ≥91% в воздушной среде помещения.
9. Стабильность гемодинамики определяли с помощью эхокардиографии или многоканальной радионуклидной ангиографии (МУГА) и ФВ ЛЖ ≥45%

10. Пациенты, использующие следующие препараты, должны соответствовать следующим условиям:

    1. Стероиды: Терапевтические дозы стероидов должны быть прекращены за 2 недели до инфузии Meta10-19. Однако разрешены физиологические заместительные дозы стероидов, гидрокортизона или его эквивалента < 6-12 мг/мм2/день；
    2. Иммунодепрессант: прием любого иммунодепрессанта необходимо прекратить за ≥4 недель до подписания информированного согласия.
    3. Антипролиферативная терапия в дополнение к прекондиционирующей химиотерапии за 2 недели до инфузии Meta10-19
    4. Лечение заболеваний ЦНС должно быть прекращено за 1 неделю до инфузии Meta10-19 (например, интратекальное введение метотрексата).
11. Пациент оправился от токсичности предыдущего лечения, то есть степень токсичности CTCAE меньше 1 (исключением является специфическая токсичность степени 2 или ниже, такая как выпадение волос, которое, как определили исследователи, не поддается лечению в короткий период времени) подходит для химиотерапии перед лечением и терапии CAR T-клетками
12. Женщины детородного возраста и все пациенты-мужчины должны дать согласие на использование эффективных средств контрацепции в течение не менее 12 месяцев после инфузии Meta10-19 и до тех пор, пока два последовательных ПЦР-теста не покажут больше CAR Т-клеток in vivo；

Критерий исключения:

1. Пациенты с обнаруживаемыми злокачественными клетками спинномозговой жидкости или метастазами в головной мозг, или лимфомой центральной нервной системы (ЦНС) в анамнезе или первичной лимфомой ЦНС
2. Пациенты с заболеваниями центральной нервной системы в настоящее время или в анамнезе, такими как судорожные припадки, цереброваскулярная ишемия/кровоизлияние, деменция, мозжечковая болезнь или любое аутоиммунное заболевание с поражением ЦНС
3. Пациенты с аллогенной трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток в анамнезе
4. Пациенты, которые получали химиотерапию, кроме прекондиционирующей химиотерапии, в течение 2 недель до инфузии Meta10-19.
5. Пациенты, участвовавшие в других клинических исследованиях в течение 30 дней до включения в исследование.
6. Пациенты с активным гепатитом В (определяется как положительный результат на поверхностный антиген гепатита В или положительный результат на основные антитела к гепатиту В, уровень сопутствующей ДНК вируса гепатита В > 1000 копий/мл) или гепатитом С (положительный результат на РНК ВГС)
7. Пациенты с положительными антителами к ВИЧ или положительными антителами к бледной трепонеме
8. Пациенты с неконтролируемыми острыми угрожающими жизни бактериальными, вирусными или грибковыми инфекциями (например, положительный посев крови ≤72 часов до инфузии Meta10-19)
9. Пациенты с нестабильной стенокардией и/или инфарктом миокарда в течение 6 месяцев до включения в исследование.

10. Пациенты с другими злокачественными новообразованиями в анамнезе, но могут быть зачислены следующие состояния:

    1. Адекватно пролеченная базальноклеточная или плоскоклеточная карцинома (требуется адекватное заживление раны до подписания информированного согласия);
    2. Карцинома in situ (DCIS) рака шейки матки или молочной железы, пролеченная терапевтически, не проявляла признаков рецидива в течение как минимум 3 лет до подписания информированного согласия；
    3. Первичное злокачественное новообразование было полностью удалено и находится в полной ремиссии в течение ≥5 лет；
11. Женщины, которые беременны или кормят грудью (тесты на беременность для женщин детородного возраста положительны)
12. Пациенты с активными нейроаутоиммунными или воспалительными состояниями (например, синдром Гийена-Барре, боковой амиотрофический склероз);
13. Другие состояния, которые, по мнению исследователя, не следует включать в это клиническое исследование, например, несоблюдение режима лечения.