Sicherheit und Wirksamkeit von metabolisch bewaffneten CD19-CAR-T-Zellen (Meta10-19) bei der Behandlung von r/r DLBCL Klinische Forschung

Einschlusskriterien:

1. Der Patient oder sein Erziehungsberechtigter hat freiwillig die Einverständniserklärung unterschrieben;

2. Erwachsene Patienten mit rezidiviertem und refraktärem diffusem großzelligem B-Zell-Lymphom (primäres mediastinales großzelliges B-Zell-Lymphom und transformiertes follikuläres Lymphom sind eingeschlossen)

   Definition von feuerfest:

   1. Keine Reaktion auf die letzte Behandlung, einschließlich:

      Die beste Reaktion auf die letzte Behandlung war PD oder ; Die beste Reaktion auf die letzte Behandlung war SD und die Dauer betrug nicht mehr als 6 Monate nach der letzten Dosis.

   2. Nicht geeignet für die autologe hämatopoetische Stammzelltransplantation (ASCT) oder ASCT-refraktäre, einschließlich:

   Krankheitsprogression oder Rezidiv innerhalb von 12 Monaten oder weniger (Rezidiv muss durch Biopsie bestätigt werden) nach der ASCT-Behandlung, oder; Patienten, die eine Heilbehandlung akzeptieren, nachdem die ASCT nach der letzten Behandlung kein Ansprechen oder Rückfall haben darf.

3. Patienten, die zuvor eine Therapie mit ≥ 2 Linien erhalten hatten, darunter mindestens:

   1. Eine Chemotherapie, die Anthrazykline enthält;
   2. Bei Patienten mit transformiertem DLBCL aus follikulärem Lymphom müssen sie zuvor eine Chemotherapie gegen follikuläres Lymphom erhalten haben und nach der Transformation zu DLBCL eine refraktäre Erkrankung aufweisen.
4. Die CD19-Expression war laut Immunhistochemie oder Durchflusszytometrie positiv (akzeptieren Sie die Ergebnisse dieser peripheren mononukleären Blutzellen oder einen früheren Bericht eines Tertiärkrankenhauses der Klasse A vor der peripheren Blutentnahme)
5. Mindestens eine messbare Läsion zu Studienbeginn gemäß den Empfehlungen für die Erstbewertung, das Staging und die Bewertung des Ansprechens für Hodgkin- und Non-Hodgkin-Lymphom (Ausgabe 2014)
6. Erwartete Überlebenszeit größer als 12 Wochen
7. Der Baseline-ECOG-Score war 0 oder 1

8. Orgelfunktion:

   1. Die Nierenfunktion ist definiert als:

      Serumkreatinin ≤ 1,5 mal ULN, oder； Die glomeruläre Filtrationsrate (eGFR), geschätzt durch die MDRD-Formel, war ≥60m/min/1,73m2；[eGFR=186×（Alter）-0,203×SCr-1,154（mg/dl），für Frauen war das Ergebnis ×0,742]；

   2. Die Leberfunktion ist definiert als: ALT≤5 mal ULN, und; Patienten mit Gesamtbilirubin ≤ 2,0 mg/dl, außer Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom. Patienten mit Gilbert-Meulengracht-Syndrom mit Gesamtbilirubin ≤ 3,0-fach ULN und direktem Bilirubin ≤ 1,5-fach ULN wurden eingeschlossen.
   3. Lungenfunktion: Dyspnoe ≤ CTCAE-Grad 1 und Sauerstoffsättigung des Blutes (SaO2) ≥ 91 % in Raumluftumgebung.
9. Die hämodynamische Stabilität wurde durch Echokardiographie oder Mehrkanal-Radionuklid-Angiographie (MUGA) und LVEF ≥45％ bestimmt.

10. Patienten, die die folgenden Medikamente einnehmen, müssen die folgenden Bedingungen erfüllen:

    1. Steroid: Therapeutische Dosen von Steroiden müssen 2 Wochen vor der Infusion von Meta10-19 abgesetzt werden. Physiologische Ersatzdosen von Steroiden sind jedoch zulässig, Hydrocortison oder sein Äquivalent < 6-12 mg/mm2/Tag;
    2. Immunsuppressivum: Jedes immunsuppressive Medikament muss ≥4 Wochen vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung abgesetzt werden
    3. Antiproliferative Therapie zusätzlich zur präkonditionierenden Chemotherapie 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion
    4. Die Behandlung einer ZNS-Erkrankung muss 1 Woche vor der Infusion von Meta10-19 abgebrochen werden (z. B. intrathekales Methotrexat).
11. Der Patient hat sich von der Toxizität der vorherigen Behandlung erholt, d. h. der CTCAE-Toxizitätsgrad ist kleiner als 1 (Die Ausnahme ist eine spezifische Toxizität von Grad 2 oder weniger, wie Haarausfall, von dem die Forscher festgestellt haben, dass er in einem nicht wiederherstellbar ist kurzer Zeitraum) eignet sich zur Vorbehandlung einer Chemotherapie und einer CAR-T-Zelltherapie
12. Frauen im gebärfähigen Alter und alle männlichen Patienten müssen der Anwendung einer wirksamen Empfängnisverhütung für mindestens 12 Monate nach der Meta10-19-Infusion zustimmen und bis zwei aufeinanderfolgende PCR-Tests keine CAR-T-Zellen mehr in vivo zeigen;

Ausschlusskriterien:

1. Patienten mit nachweisbaren bösartigen Zellen der Zerebrospinalflüssigkeit oder Hirnmetastasen oder einer Vorgeschichte von Lymphomen des zentralen Nervensystems (ZNS) oder primären ZNS-Lymphomen
2. Patienten mit bestehenden oder in der Vergangenheit aufgetretenen Erkrankungen des Zentralnervensystems wie z. B. Krampfanfällen, zerebrovaskulärer Ischämie/Blutung, Demenz, Kleinhirnerkrankung oder jeder Autoimmunerkrankung mit ZNS-Beteiligung
3. Patienten mit allogener hämatopoetischer Stammzelltransplantation in der Vorgeschichte
4. Patienten, die innerhalb von 2 Wochen vor der Meta10-19-Infusion eine andere Chemotherapie als eine präkonditionierende Chemotherapie erhalten hatten
5. Patienten, die innerhalb von 30 Tagen vor der Aufnahme an anderen klinischen Studien teilgenommen haben
6. Patienten mit aktiver Hepatitis B (definiert als Hepatitis-B-Oberflächenantigen-positiv oder Hepatitis-B-Kernantikörper-positiv, gleichzeitiger Hepatitis-B-Virus-DNA-Spiegel > 1000 Kopien/ml) oder Hepatitis C (HCV-RNA-positiv)
7. Patienten mit HIV-Antikörper-positiv oder Treponema-pallidum-Antikörper-positiv
8. Patienten mit unkontrollierten akuten lebensbedrohlichen bakteriellen, viralen oder Pilzinfektionen (z. positive Blutkulturen ≤72 Stunden vor Meta10-19-Infusion)
9. Patienten mit instabiler Angina pectoris und/oder Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Einschreibung

10. Patienten mit anderen malignen Erkrankungen in der Vorgeschichte, aber die folgenden Bedingungen können aufgenommen werden:

    1. Angemessen behandeltes Basal- oder Plattenepithelkarzinom (erfordert eine angemessene Wundheilung vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung);
    2. Carcinoma in situ (DCIS) von Gebärmutterhals- oder Brustkrebs, der therapeutisch behandelt wurde und mindestens 3 Jahre vor Unterzeichnung der Einverständniserklärung keine Anzeichen eines Wiederauftretens gezeigt hat;
    3. Die primäre Malignität wurde vollständig reseziert und befindet sich seit ≥5 Jahren in vollständiger Remission;
11. Frauen, die schwanger sind oder stillen (Schwangerschaftstests für Frauen im gebärfähigen Alter sind positiv)
12. Patienten mit aktiver neuroautoimmuner oder entzündlicher Erkrankung (z. Guillian-Barre-Syndrom, amyotrophe Lateralsklerose);
13. Andere Bedingungen, die der Prüfarzt in Betracht gezogen hat, sollten nicht in diese klinische Studie aufgenommen werden, wie z. B. schlechte Compliance.