Injekce steroidů rTMS a facetových kloubů u chronické bolesti zad

Pozadí:

Chronická bolest dolní části zad (CLBP) je celosvětově jedním z nejběžnějších chronických bolestivých stavů. Patofyziologie CLBP je komplexní a předpokládá se, že se na ní mohou podílet jak nociceptivní, tak centrální mechanismy bolesti. Injekce do fazetového kloubu (FJI) jsou rutinní léčebnou intervencí u pacientů s CLBP, která je vzdorující jiným typům léčby. Ukázalo se však, že FJI má omezenou dlouhodobou účinnost u pacientů, kteří potřebují další injekci během měsíců k adekvátní kontrole bolesti. Jednou z možností, jak prodloužit analgetický účinek FJI, může být začlenění repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS) jako doplňkové terapie. Studie ukázaly, že rTMS může být schopen poskytnout dlouhodobou úlevu od bolesti u pacientů s CLBP. Literatura o rTMS u pacientů s CLBP je však omezená a žádná studie nezkoumala rTMS u pacientů užívajících rekurentní FJI pro kontrolu bolesti.

Kromě toho nejsou jasné mechanismy, kterými by rTMS mohla mít terapeutické účinky na CLBP. Bylo prokázáno, že cytokiny zprostředkovaný neurozánět hraje klíčovou roli v iniciaci a udržování chronické bolesti. Rostoucí důkazy naznačují, že je to částečně způsobeno senzibilizací nociceptorů po poranění prostřednictvím upregulace prozánětlivých cytokinů, jako je interleukin 6 (IL-6). Pokud je tato senzibilizace prodloužena nebo nadměrná, může vést ke změnám synaptické plasticity, což přispívá k chronické bolesti. Úspěch léčby byl spojen s downregulací těchto prozánětlivých markerů a upregulací protizánětlivých cytokinů, jako je interleukin 4 (IL-4). V poslední době získal pozornost také interleukin 9 (IL-9) pro svou roli při bolesti. Ačkoli je dostupná literatura o tomto cytokinu omezená, ukázala, že má u chronické bolesti roli podporující řešení. Žádná studie však dosud nezkoumala tyto zánětlivé markery ve spojení s úspěchem léčby rTMS.

Cílem této studie je tedy určit: (1) trendy směrem k proveditelnosti, snášenlivosti, bezpečnosti a vnímané reakci pacienta na kombinovanou intervenci rTMS a FJI, (2) zda může mít rTMS v kombinaci s FJI (aktivní skupina rTMS) větší přínos pro bolest a funkci než samotné FJI (sham rTMS skupina) a (3) vztah mezi sérovými hladinami cytokinů IL-4, IL-6 a IL-9 a léčebnou odpovědí rTMS/FJI. Vyšetřovatelé předpokládají, že kombinovaná intervence rTMS a FJI je proveditelná, tolerovatelná a bezpečná a bude mít větší a déletrvající účinky na chronickou bolest dolní části zad než falešná intervence rTMS a FJI. Dále se předpokládá, že IL-4 a IL-9 budou upregulovány a IL-6 downregulovány, vzhledem k výchozí hodnotě, v reakci na aktivní rTMS a FJI intervenci, ale ne v reakci na falešnou rTMS a FJI intervenci. Hladiny IL-4 a IL-9 v séru budou negativně korelovat a IL-6 pozitivně korelovat se subjektivním hodnocením bolesti v průběhu studie v léčebné a kontrolní skupině.

Studovat design:

Tato pilotní studie je randomizovaná, účastníky a hodnotiteli zaslepená kontrolovaná studie aktivní a předstírané repetitivní transkraniální magnetické stimulace (rTMS) u populace jedinců s CLBP, kteří dostávají recidivující FJI ve tří až šestiměsíčních intervalech prostřednictvím St. Josefova klinika bolesti. Intervence rTMS začne 1 hodinu po FJI a zahrnuje 2týdenní indukční fázi s aktivní nebo falešnou rTMS aplikovanou 3krát týdně. Účelem indukční fáze je posílit účinky rTMS na začátku léčby prostřednictvím více sezení v relativně krátkém časovém úseku. Bude následovat udržovací fáze a v týdnech 3, 4, 6, 8 a 12 účastníci absolvují jednu aktivní nebo falešnou rTMS relaci. Závažnost bolesti bude hodnocena týdně pomocí elektronického deníku od výchozího stavu (týden FJI do týdne 24). Postižení a kvalita života budou hodnoceny na začátku, ve 4., 8., 12., 18. a 24. týdnu. Krev bude odebrána před FJI a v týdnech 6 a 12.

Účastníci:

Bude přijato 40 dospělých (≥18 let) s CLBP, kteří v současné době dostávají opakované FJI pro kontrolu CLBP na klinice bolesti St. Joseph's Health Center v Londýně, Ontario, Kanada.

Velikost vzorku:

Jedná se o pilotní randomizovanou kontrolovanou studii navrženou tak, aby generovala data, která mohou být použita jako informace pro budoucí rozsáhlou studii, pokud by se intervence jevila jako proveditelná, bezpečná a vykazovala trendy účinnosti. Vyšetřovatelé tedy vybrali velikost vzorku 20 jedinců na skupinu pro celkem 40 účastníků. Byl vybrán vzorek o velikosti 40 účastníků, protože se to považuje za dosažitelné v časovém rámci přiděleném na dokončení pilotní studie podle míry náboru účastníků v rámci kliniky bolesti. Cílem je vyhodnotit klíčové parametry studie, jako je nábor a udržení účastníků, randomizace, úspěšnost zaslepení, přijatelnost intervence, úrovně chybějících údajů a předběžné náznaky účinnosti, aby bylo možné vypočítat velikost vzorku pro výkon a plný soud.

Injekce do fazetových kloubů (FJI):

FJI bude podáván intervenčním lékařem pro bolest podle standardního klinického postupu pro kliniku bolesti St. Joseph's Health Center. Ošetřující tým určí, kolik kloubů bude injikováno na základě standardního klinického hodnocení.

Opakovaná transkraniální magnetická stimulace (rTMS):

60 minut po podání lumbálního FJI se účastníci zúčastní prvního sezení rTMS. rTMS bude aplikován do kortikomotorické reprezentace prvního dorzálního interoseálního (FDI) svalu kontralaterálně ke straně nejhoršího LBP. Hotspot a prahová hodnota klidového motoru (rMT) FDI budou určeny a uloženy pomocí systému Brainsight Neuronavigation, aby bylo zajištěno přesné přemístění cívky v rámci relací a mezi nimi.

Hotspot a rMT budou potvrzeny a v případě potřeby upraveny při každém zásahu. Každá rTMS relace se bude skládat ze 40 5s při 10 Hz, s intenzitou 95 % klidového motorického prahu pro sval FDI a mezitrénovacím intervalem 25 s (celkem 2000 stimulací v 20minutové relaci). Sham rTMS bude dodán pomocí simulované cívky stejné barvy, velikosti a tvaru jako aktivní cívka rTMS. Falešná cívka používá magnetický štít, který blokuje magnetické pole, aby se nedostalo do pokožky hlavy, zatímco během vybíjení vytváří podobné zvukové cvaknutí. Všechny ostatní aspekty protokolu rTMS budou identické mezi aktivními a simulovanými podmínkami.

Míry zánětlivých molekul:

Krev bude odebrána na začátku, 6. a 12. týden, aby se prozkoumala souvislost mezi zánětlivými markery a léčebnou odpovědí. Aby se předešlo jakékoli interferenci s hladinami cytokinů, budou všichni účastníci požádáni, aby se před odběrem krve přes noc postili. Půst zahrnuje zdržení se jídla, alkoholu, kofeinu a nikotinu po dobu 8-12 hodin před odběrem krve.

Důvěrnost a bezpečnost dat:

Všechna data studie budou uložena elektronicky na heslem chráněném notebooku zašifrovaném FireVault v kanceláři hlavního zkoušejícího. Přístup ke studijním údajům a/nebo lékařským záznamům bude omezen pouze na oprávněné studijní pracovníky. Hlavní protokol s identifikátory bude uložen odděleně od dat studie.

Účastník bude moci kdykoli během sběru dat odstoupit. Data nebude možné stáhnout, jakmile budou shromážděna s údaji ostatních účastníků pro statistické testy pro účely článku nebo abstraktu, avšak tyto údaje budou deidentifikovány.

Statistická analýza:

Veškeré statistické analýzy budou provedeny pomocí softwaru R. Data z hlediska proveditelnosti a bezpečnosti budou analyzována pomocí deskriptivní statistiky. K určení trendů účinnosti budou provedeny analýzy bolesti a postižení podle záměru k léčbě a podle protokolu s použitím analýzy rozptylu (ANOVA) k posouzení změn ve skupinách a rozdílů mezi skupinami v čase (před/po). Všechna data budou hodnocena na normalitu pomocí Shapiro-Wilkova testu. Normálně distribuovaná data budou hodnocena pomocí dvoucestných opakovaných měření ANOVA se 2 úrovněmi pro intervenci (aktivní rTMS/sham rTMS) a úrovněmi pro čas (0, 4, 8, 12 a 24 týdnů) jako samostatné faktory. Pokud jsou nalezeny významné interakce skupina x čas, pak se použijí Bonferroniho post hoc testy k určení, které prostředky se od sebe významně liší. Neparametrická data budou hodnocena pomocí Mann-Whitney U testu na skóre změn mezi skupinami. Velikost efektu bude určena pomocí parciálních η2 z plánovaných kontrastů. Velikost léčebných účinků bude použita k určení, zda se v budoucnu vyplatí provést úplnou randomizovanou kontrolovanou studii. Vzhledem k pilotní povaze této zkoušky nebudou chybějící údaje nahrazeny. V případě potřeby se použijí post hoc testy Bonferroni. α bude nastaveno na 0,05 pro všechny testy.

Výsledky budou korigovány na míru falešného objevu pomocí Benjamini-Hochbergovy korekce, kde upravená p-hodnota < 0,05 bude považována za významnou.

Pro výpočet korelace mezi skóre získanými z dotazníku NPRS a hladinami interleukinu v séru bude určen Spearmanův koeficient pořadové korelace.