DZD9008 PK studie u subjektů s poruchou funkce jater

Kritéria pro zařazení:

1. Subjektem je muž nebo žena ve věku 18 až 75 let, včetně, při screeningu.
2. Subjekt má BMI 18,0 až 40,0 kg/m2 včetně, při screeningu a přejímce.
3. Subjekt má při screeningu a kontrole minimální tělesnou hmotnost 50,0 kg.
4. Subjekt má klidovou tepovou frekvenci ≥ 40 a < 100 tepů za minutu bez klinicky významné odchylky, jak posoudil zkoušející.
5. Subjekt souhlasí s dodržováním všech požadavků protokolu.

6. Subjekt je schopen poskytnout písemný informovaný souhlas.

   Další kritéria pro zařazení pouze pro zdravé subjekty (Kohorta 2) pouze (7–11):

7. Subjekt má normální funkci jater. Žádné známé nebo suspektní poškození jater na základě testů jaterních funkcí (např. ALT, AST, ALP a bilirubinu), albuminu a protrombinového času není definováno jako následující s jediným opakováním povoleným pro posouzení způsobilosti v případě potřeby při screeningu a kontrole- v:

   1. ALT a AST ≤ ULN
   2. Celkový bilirubin ≤ ULN (subjekty s anamnézou Gilbertova syndromu jsou způsobilé, pokud mají pouze zvýšený celkový bilirubin)
   3. ALP ≤ ULN
   4. Albumin ≥ 3,6 g/dl
   5. Protrombinový čas ≤ ULN
8. Subjekt má při screeningu a kontrole klidový krevní tlak 90 až 145 mmHg (systolický) a 40 až 95 mmHg (diastolický).
9. Subjekt má QTcF ≤ 450 ms, při screeningu a kontrole.
10. Zkoušející posoudil, že subjekt je v dobrém celkovém zdravotním stavu, jak bylo stanoveno na základě lékařské anamnézy, klinických laboratorních hodnocení, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření.

11. Každý subjekt s normální funkcí jater (Kohorta 2) se musí individuálně shodovat se subjektem s narušenou funkcí jater (Kohorta 1) podle věku (± 10 let), tělesné hmotnosti (± 10 kg) a pohlaví (podobné rozdělení mužů a žen).

    Další kritéria pro zařazení pouze pro subjekty s poruchou funkce jater (Kohorta 1) (12–18):

12. Subjekt splňuje třídu B klasifikace Child-Pugh (bez použití albuminu do 14 dnů). Šest z 10 subjektů také splňuje kritéria skupiny C NCI ODWG.

13. Subjekt má diagnózu jaterní dysfunkce způsobenou hepatocelulárním onemocněním (a nikoli sekundární k jakémukoli akutnímu probíhajícímu hepatocelulárnímu procesu), s rysy cirhózy způsobené jakoukoli etiologií, s výjimkou DILI, což je potvrzeno alespoň jedním z následujících kritérií:

    1. histologicky předchozí jaterní biopsií prokazující cirhózu
    2. klinicky fyzikálním vyšetřením, laboratorními údaji, zobrazením jater nebo endoskopickým nálezem

14. Subjekt má při screeningu a kontrole následující klinické laboratorní hodnoty:

    1. ALT a AST ≤ 5 × ULN
    2. Celkový bilirubin ≤ 3 × ULN
    3. ANC ≥ 1,5 × 109/L
    4. Počet krevních destiček ≥ 30 × 109/l
    5. Hemoglobin ≥ 90 g/l
15. Subjekt má chronické (více než 6 měsíců) a stabilní jaterní poškození (tj. žádné akutní epizody onemocnění během 30 dnů před screeningem z důvodu zhoršení jaterních funkcí) podle kritérií NCI-ODWG (skupina C) nebo dítěte- Skóre Pughovy klasifikace střední (7 až 9 bodů).
16. Subjekt má při screeningu a kontrole klidový krevní tlak 90 až 155 mmHg (systolický) a 50 až 100 mmHg (diastolický).
17. Subjekt má QTcF ≤ 470 ms, při screeningu a kontrole.
18. Zkoušející posoudí, že subjekt je v dobrém celkovém zdravotním stavu, jak bylo zjištěno na základě lékařské anamnézy, klinických laboratorních hodnocení, měření vitálních funkcí, výsledků 12svodového EKG a nálezů fyzikálního vyšetření, s výjimkou nálezů, které jsou podle posouzení zkoušejícího v souladu s poruchou jater subjektu nebo jiným stabilním doprovodným zdravotním stavem.

Kritéria vyloučení:

1. Subjekt má v anamnéze nebo klinické projevy významného neurologického, renálního, kardiovaskulárního, gastrointestinálního, plicního, hematologického, imunologického nebo psychiatrického onemocnění, které by podle posouzení zkoušejícího znemožnilo účast ve studii.
2. Subjekt má jakýkoli chirurgický nebo zdravotní stav, který může změnit absorpci, distribuci, metabolismus nebo vylučování léků (např. gastrektomie).

3. Subjekt má v anamnéze rakovinu (malignitu) s následujícími výjimkami:

   1. adekvátně léčený nemelanomový karcinom kůže nebo karcinom in situ děložního čípku, popř
   2. jiné malignity, které byly úspěšně léčeny vhodným sledováním, a proto je nepravděpodobné, že by se po dobu trvání studie opakovaly
4. Subjekt měl v anamnéze imunokompromitovanou nebo má pozitivní výsledek testu na protilátky HIV typu 1 nebo 2 při screeningu.
5. Subjekt má akutní nebo chronickou infekci vyžadující léčbu perorálními antibiotiky (kromě rifaximinu pro léčbu jaterní encefalopatie), antivirotiky, antiparazitiky, antiprotozoiky nebo antimykotiky během 4 týdnů před prvním dnem nebo povrchovou infekci kůže během 1 týdne před dnem 1.
6. Subjekt má v anamnéze rizikové faktory pro Torsades de Pointes (např. srdeční selhání/kardiomyopatie nebo rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu), má klinicky významnou hypokalémii nebo hypomagnezémii a současně užívá léky, které prodlužují QT/QTc interval.
7. Subjekt má nekontrolovanou hypertenzi i přes optimální léčbu.
8. Subjekt měl arteriální nebo venózní trombotické nebo embolické příhody, jako je cerebrovaskulární příhoda (včetně přechodných ischemických ataků), hluboká žilní trombóza nebo plicní embolie během 6 měsíců před zahájením podávání studovaného léku.
9. Vyšetření na alkohol v dechu je u osoby pozitivní při screeningu i při přejímce (1. den).
10. Subjekt není schopen nebo ochoten omezit kouření na 5 nebo méně cigaret denně.
11. Subjekt se účastní namáhavé aktivity nebo kontaktních sportů do 24 hodin po první dávce studovaného léku nebo během studie.
12. Subjekt daroval krev (s výjimkou darování plazmy) ≥ 500 ml během 60 dnů před první dávkou studovaného léku.
13. Subjekt má špatný periferní žilní přístup.

14. Předmět by neměl být žádný z následujících:

    1. pracovník vyšetřovatele nebo jeho rodinní příslušníci
    2. pracovník pracoviště jinak pod dohledem zkoušejícího nebo zaměstnanci, včetně jejich rodinných příslušníků, přímo zapojení do provádění studie
15. Subjekt má v anamnéze relevantní lékové a/nebo potravinové alergie (tj. alergie na DZD9008 nebo jakoukoli pomocnou látku nebo jakoukoli významnou potravinovou alergii).
16. Subjekt dostal DZD9008 nebo jakýkoli jiný hodnocený lék v jiné výzkumné studii do 30 dnů od dávkování.
17. Subjekt je zařazen do jiné klinické studie nebo použil jakýkoli testovaný lék nebo zařízení během 4 týdnů (nebo 5násobku poločasu perviózního léku [je-li znám], podle toho, co je delší), před podáním dávky studovaného léku. Okno bude odvozeno od data poslední dávky studovaného léku v předchozí studii.
18. Subjekt použil silný nebo středně silný inhibitor nebo induktor CYP3A4 a/nebo P gp včetně třezalky tečkované během 14 dnů a 28 dnů před podáním dávky a do dokončení posledního odběru PK vzorků, pokud to nebylo považováno za přijatelné po konzultaci s lékařským monitorem společnosti Dizal Pharma a zkoušejícím.
19. Subjekt použil PPI během 5 dnů před podáním dávky až do 24 hodin po podání dávky. Použití H2-antagonistů a antacidů během 12 hodin před podáním až do 12 hodin po podání dávky, pokud to není po konzultaci s lékařským monitorem společnosti Dizal Pharma a zkoušejícím považováno za přijatelné.

20. Podle názoru zkoušejícího není subjekt vhodný pro vstup do studie.

    Další kritéria vyloučení pouze pro zdravé subjekty (Kohorta 2):

21. Subjekt s normální funkcí jater má některý z následujících stavů:

    1. průkaz nebo anamnéza krvácivé diatézy, popř
    2. jakékoli krvácení nebo středně závažná krvácivá příhoda během 4 týdnů od začátku podávání studovaného léku
22. Subjekt má pozitivní výsledek na HBsAg nebo HCV Ab.
23. Subjekt má odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (CKD-EPI vzorec nebo Cockcroft-Gaultova metoda) < 90 ml/min.
24. Subjekt použil jakoukoli vakcínu nebo použil jakýkoli předpis (s výjimkou hormonální antikoncepce a hormonální substituční terapie) nebo volně prodejné léky (kromě paracetamolu [až 2 g denně]), včetně bylinných nebo výživových doplňků, během 14 dnů před prvním dávka studovaného léku a v průběhu studie.

25. Subjekt má pozitivní výsledek testu na návykové látky nebo alkohol při screeningu nebo před první dávkou studovaného léku.

    Další vylučovací kritéria pouze pro subjekty s poruchou funkce jater (Kohorta 1):

26. Subjekt má kolísající nebo rychle se zhoršující jaterní funkce, jak je indikováno nedávnou anamnézou nebo zhoršením klinických (tj. bolesti břicha, nauzea, zvracení, anorexie nebo horečka) a/nebo laboratorních známek jaterního poškození, jak posoudil zkoušející.
27. Subjekt má známky akutní virové hepatitidy během 30 dnů před podáním studovaného léku.
28. Subjekt má aktivní virovou infekci hepatitidy B nebo C.
29. Subjekt měl anamnézu nebo symptomy jaterní encefalopatie stupně 2 nebo vyššího během 3 měsíců před návštěvou screeningu.
30. Subjekt má v anamnéze nestabilní diabetes mellitus, o čemž svědčí HbA1c ≥ 9 % při screeningu.
31. Podle názoru zkoušejícího má subjekt klinicky prokazatelný těžký ascites a/nebo pleurální výpotek.
32. Subjekt má známky hepatopulmonálního syndromu, hydrothoraxu nebo hepatorenálního syndromu.
33. Subjekt měl transplantovaný orgán nebo je na čekací listině.
34. Subjekt měl portosystémový zkrat (včetně transjugulárních intrahepatálních portosystémových zkratů).
35. Subjekt má odhadovanou rychlost glomerulární filtrace (CKD-EPI vzorec) < 60 ml/min.
36. Subjekt má symptomy konzistentní se spontánní bakteriální peritonitidou, známou aktivní spontánní bakteriální peritonitidou nebo anamnézou spontánní peritonitidy během posledních 6 měsíců.
37. Subjekt je podezřelý, že má hepatocelulární karcinom (tj. pokud a fetoprotein > 50 ng/ml při screeningu), subjekty podstoupí vhodné diagnostické studie (např. CT sken nebo ultrazvuk jater), aby se vyloučila možnost hepatocelulárního karcinomu.
38. Subjekt dostal jakoukoli vakcínu nebo použil jakýkoli předpis (s výjimkou hormonální antikoncepce a hormonální substituční terapie) nebo volně prodejné léky, včetně bylinných nebo výživových doplňků, během 14 dnů před první dávkou studovaného léku a během studie, s výjimkou těch nezbytných. pro léčbu jaterního poškození nebo léčbu stabilních doprovodných zdravotních stavů podle posouzení zkoušejícího. Dávka schváleného léčiva musí zůstat stabilní od 7 dnů před podáním studovaného léčiva a po celou dobu studie.
39. Subjekt má pozitivní výsledek testu na zneužívání drog (kromě pozitivních výsledků testů spojených s léky na předpis, které byly zkontrolovány a schváleny zkoušejícím) nebo na alkohol při screeningu nebo před podáním studijního léku.