Studio PK DZD9008 in soggetti con compromissione epatica

Criterio di inclusione:

1. Il soggetto è maschio o femmina di età compresa tra 18 e 75 anni compresi, allo screening.
2. Il soggetto ha un BMI compreso tra 18,0 e 40,0 kg/m2 incluso, allo screening e al check-in.
3. Il soggetto ha un peso corporeo minimo di 50,0 kg allo screening e al check-in.
4. Il soggetto ha una frequenza cardiaca a riposo compresa tra ≥ 40 e < 100 battiti al minuto senza deviazione clinicamente significativa, a giudizio dello sperimentatore.
5. Il soggetto si impegna a rispettare tutti i requisiti del protocollo.

6. Il soggetto è in grado di fornire il consenso informato scritto.

   Criteri di inclusione aggiuntivi solo per soggetti sani (coorte 2) (7-11):

7. Il soggetto ha una normale funzionalità epatica. Nessuna compromissione epatica nota o sospetta basata sui test di funzionalità epatica (ad es. ALT, AST, ALP e bilirubina), albumina e tempo di protrombina è definita come segue con una singola ripetizione consentita per valutare l'idoneità, se necessario, allo screening e al controllo- In:

   1. ALT e AST ≤ ULN
   2. Bilirubina totale ≤ ULN (i soggetti con una storia di sindrome di Gilbert sono idonei se hanno solo una bilirubina totale elevata)
   3. ALP ≤ ULN
   4. Albumina ≥ 3,6 g/dl
   5. Tempo di protrombina ≤ ULN
8. Il soggetto ha una pressione sanguigna a riposo compresa tra 90 e 145 mmHg (sistolica) e tra 40 e 95 mmHg (diastolica), allo screening e al check-in.
9. Il soggetto ha un QTcF di ≤ 450 msec, allo screening e al check-in.
10. Lo sperimentatore ritiene che il soggetto sia in buona salute generale, come determinato dall'anamnesi, dalle valutazioni cliniche di laboratorio, dalle misurazioni dei segni vitali, dai risultati dell'ECG a 12 derivazioni e dai risultati dell'esame fisico.

11. Ciascun soggetto con funzionalità epatica normale (Coorte 2) deve abbinare individualmente un soggetto con funzionalità epatica compromessa (Coorte 1) per età (± 10 anni), peso corporeo (± 10 kg) e sesso (distribuzione simile di maschi e femmine).

    Criteri di inclusione aggiuntivi solo per soggetti con compromissione epatica (coorte 1) (12-18):

12. Il soggetto soddisfa la Classe B della classificazione Child-Pugh (nessun utilizzo di albumina entro 14 giorni). Sei soggetti su 10 soddisfano anche i criteri NCI ODWG Gruppo C.

13. Il soggetto ha una diagnosi di disfunzione epatica dovuta a malattia epatocellulare (e non secondaria ad alcun processo epatocellulare acuto in corso), con caratteristiche di cirrosi dovuta a qualsiasi eziologia, ad eccezione del DILI, che è confermata da almeno uno dei seguenti criteri:

    1. istologicamente mediante precedente biopsia epatica che mostra cirrosi
    2. clinicamente mediante esame fisico, dati di laboratorio, imaging epatico o risultati endoscopici

14. Il soggetto presenta i seguenti valori clinici di laboratorio, allo screening e al check-in:

    1. ALT e AST ≤ 5 × ULN
    2. Bilirubina totale ≤ 3 × ULN
    3. ANC ≥ 1,5 × 109/L
    4. Conta piastrinica ≥ 30 × 109/L
    5. Emoglobina ≥ 90 g/l
15. Il soggetto presenta un'insufficienza epatica cronica (da più di 6 mesi) e stabile (ovvero, nessun episodio acuto di malattia nei 30 giorni precedenti lo screening a causa del deterioramento della funzionalità epatica) valutata secondo i criteri NCI-ODWG (Gruppo C) o un bambino- Punteggio di classificazione Pugh moderato (da 7 a 9 punti).
16. Il soggetto ha una pressione sanguigna a riposo compresa tra 90 e 155 mmHg (sistolica) e tra 50 e 100 mmHg (diastolica), allo screening e al check-in.
17. Il soggetto ha un QTcF di ≤ 470 msec, allo screening e al check-in.
18. Lo sperimentatore ritiene che il soggetto sia in buona salute generale, come determinato dall'anamnesi, dalle valutazioni cliniche di laboratorio, dalle misurazioni dei segni vitali, dai risultati dell'ECG a 12 derivazioni e dai risultati dell'esame fisico, ad eccezione dei risultati che, a giudizio dello sperimentatore, sono compatibile con la compromissione epatica del soggetto o con altre condizioni mediche concomitanti stabili.

Criteri di esclusione:

1. Il soggetto ha una storia o manifestazioni cliniche di una significativa malattia neurologica, renale, cardiovascolare, gastrointestinale, polmonare, ematologica, immunologica o psichiatrica che precluderebbe la partecipazione allo studio, a giudizio dello sperimentatore.
2. Il soggetto presenta qualsiasi condizione chirurgica o medica che possa alterare l'assorbimento, la distribuzione, il metabolismo o l'escrezione dei farmaci (ad esempio, gastrectomia).

3. Il soggetto ha una storia di cancro (tumori maligni) con le seguenti eccezioni:

   1. cancro cutaneo non melanoma o carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, oppure
   2. altri tumori maligni che sono stati trattati con successo con un follow-up appropriato e che pertanto difficilmente si ripresenteranno per la durata dello studio
4. Il soggetto ha una storia di immunocompromissione o ha un risultato positivo al test per gli anticorpi HIV di tipo 1 o 2 allo screening.
5. Il soggetto ha un'infezione acuta o cronica che richiede un trattamento con antibiotici orali (eccetto rifaximina per il trattamento dell'encefalopatia epatica), antivirali, antiparassitari, antiprotozoici o antifungini entro 4 settimane prima del Giorno 1 o infezione superficiale della pelle entro 1 settimana prima del Giorno 1 1.
6. Il soggetto ha una storia di fattori di rischio per Torsioni di Punta (ad esempio, insufficienza cardiaca/cardiomiopatia o storia familiare di sindrome del QT lungo), presenta ipokaliemia o ipomagnesemia clinicamente significativa e sta assumendo farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc.
7. Il soggetto presenta un'ipertensione non controllata nonostante la gestione medica ottimale.
8. Il soggetto ha avuto eventi trombotici o embolici arteriosi o venosi quali accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), trombosi venosa profonda o embolia polmonare entro 6 mesi prima dell'inizio della somministrazione del farmaco in studio.
9. Il soggetto risulta positivo al test dell'alcol nell'etilometro allo screening e al check-in (giorno 1).
10. Il soggetto non può o non vuole limitare il fumo a 5 sigarette o meno al giorno.
11. Il soggetto è coinvolto in attività faticose o sport di contatto entro 24 ore dalla prima dose del farmaco in studio o durante lo studio.
12. Il soggetto ha donato sangue (esclusa la donazione di plasma) ≥ 500 ml entro 60 giorni prima della prima dose del farmaco in studio.
13. Il soggetto ha uno scarso accesso venoso periferico.

14. L'oggetto non deve essere uno dei seguenti:

    1. membro del personale dello sperimentatore o dei loro familiari
    2. membro del personale del sito altrimenti supervisionato dallo sperimentatore, o dipendenti, compresi i loro familiari, direttamente coinvolti nella conduzione dello studio
15. Il soggetto ha una storia di allergie farmacologiche e/o alimentari rilevanti (ad esempio, allergia al DZD9008 o a qualsiasi eccipiente, o qualsiasi allergia alimentare significativa).
16. Il soggetto ha ricevuto DZD9008 o qualsiasi altro farmaco sperimentale in un altro studio sperimentale entro 30 giorni dalla somministrazione.
17. Il soggetto è arruolato in un altro studio clinico o ha utilizzato qualsiasi farmaco o dispositivo sperimentale entro 4 settimane (o 5 volte l'emivita del farmaco precedente [se noto], a seconda di quale sia il periodo più lungo), prima della somministrazione del farmaco in studio. La finestra verrà ricavata dalla data dell'ultima dose del farmaco in studio nello studio precedente.
18. Il soggetto ha utilizzato un inibitore o un induttore forte o moderato del CYP3A4 e/o della P gp, inclusa l'erba di San Giovanni, rispettivamente entro 14 giorni e 28 giorni prima della somministrazione e fino al completamento dell'ultimo prelievo di campioni farmacocinetici, a meno che non si ritenga accettabile previa consultazione con il monitor medico di Dizal Pharma e con lo sperimentatore.
19. Il soggetto ha utilizzato gli IPP nei 5 giorni precedenti la somministrazione fino a 24 ore dopo la somministrazione. Uso di antagonisti H2 e antiacidi nelle 12 ore precedenti la somministrazione fino a 12 ore dopo la somministrazione, a meno che non sia ritenuto accettabile dopo aver consultato il monitor medico di Dizal Pharma e lo sperimentatore.

20. A giudizio dello sperimentatore il soggetto non è idoneo ad essere inserito nello studio.

    Criteri di esclusione aggiuntivi solo per soggetti sani (coorte 2):

21. Il soggetto con funzionalità epatica normale presenta uno dei seguenti:

    1. evidenza o storia di diatesi emorragica, o
    2. qualsiasi emorragia o evento di sanguinamento moderato entro 4 settimane dall'inizio della somministrazione del farmaco in studio
22. Il soggetto ha un risultato positivo per HBsAg o HCV Ab.
23. Il soggetto ha una velocità di filtrazione glomerulare stimata (formula CKD-EPI o metodo Cockcroft-Gault) < 90 mL/min.
24. Il soggetto ha utilizzato qualsiasi vaccino o utilizzato qualsiasi prescrizione (esclusi contraccettivi ormonali e terapia ormonale sostitutiva) o farmaci da banco (eccetto paracetamolo [fino a 2 g al giorno]), inclusi integratori a base di erbe o nutrizionali, entro 14 giorni prima del primo dose del farmaco in studio e durante tutto lo studio.

25. Il soggetto ha un risultato positivo al test per droghe da abuso o alcol allo screening o prima della prima dose del farmaco in studio.

    Criteri di esclusione aggiuntivi solo per soggetti con compromissione epatica (coorte 1):

26. Il soggetto presenta una funzionalità epatica fluttuante o in rapido deterioramento, come indicato dall'anamnesi recente o da un peggioramento dei segni clinici (ad esempio dolore addominale, nausea, vomito, anoressia o febbre) e/o di laboratorio di compromissione epatica, a giudizio dello sperimentatore.
27. Il soggetto presenta evidenza di epatite virale acuta entro 30 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio.
28. Il soggetto ha un'infezione virale attiva dell'epatite B o C.
29. Il soggetto presenta anamnesi o sintomi di encefalopatia epatica di grado 2 o superiore nei 3 mesi precedenti la visita di screening.
30. Il soggetto ha una storia di diabete mellito instabile evidenziato da HbA1c ≥ 9% allo screening.
31. Secondo l'opinione dello sperimentatore, il soggetto presenta ascite grave e/o versamento pleurico clinicamente dimostrabili.
32. Il soggetto presenta evidenza di sindrome epatopolmonare, idrotorace o sindrome epatorenale.
33. Il soggetto ha subito un trapianto d'organo o è in lista d'attesa.
34. Il soggetto aveva uno shunt portosistemico (inclusi shunt portosistemici intraepatici transgiugulari).
35. Il soggetto ha una velocità di filtrazione glomerulare stimata (formula CKD-EPI) < 60 ml/min.
36. Il soggetto presenta sintomi compatibili con peritonite batterica spontanea, peritonite batterica spontanea attiva nota o una storia di peritonite spontanea negli ultimi 6 mesi.
37. Il soggetto è sospettato di avere un carcinoma epatocellulare (ovvero, se α fetoproteina > 50 ng/mL allo screening), i soggetti saranno sottoposti a studi diagnostici appropriati (ad esempio, TAC o ecografia epatica) per escludere la possibilità di carcinoma epatocellulare.
38. Il soggetto ha ricevuto qualsiasi vaccino o utilizzato qualsiasi prescrizione (esclusi il controllo delle nascite ormonali e la terapia ormonale sostitutiva) o farmaci da banco, inclusi integratori a base di erbe o nutrizionali, entro 14 giorni prima della prima dose del farmaco in studio e durante lo studio, ad eccezione di quelli essenziali per la gestione dell'insufficienza epatica o il trattamento di condizioni mediche concomitanti stabili, a giudizio dello sperimentatore. La dose di un farmaco approvato deve rimanere stabile da 7 giorni prima della somministrazione del farmaco in studio e durante lo studio.
39. Il soggetto ha un risultato positivo al test per droghe d'abuso (ad eccezione dei risultati positivi del test associati a farmaci su prescrizione che sono stati esaminati e approvati dallo sperimentatore) o alcol allo screening o prima della somministrazione del farmaco in studio.