DZD9008 PK-undersøgelse i forsøgspersoner med nedsat leverfunktion

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersonen er mand eller kvinde i alderen 18 til 75 år, inklusive, ved screening.
2. Forsøgspersonen har et BMI på 18,0 til 40,0 kg/m2 inklusive ved screening og check-in.
3. Forsøgspersonen har en minimumsvægt på 50,0 kg ved screening og check-in.
4. Forsøgspersonen har en hvilepuls på ≥ 40 og < 100 slag i minuttet uden nogen klinisk signifikant afvigelse som vurderet af investigator.
5. Emnet accepterer at overholde alle protokolkrav.

6. Forsøgspersonen er i stand til at give skriftligt informeret samtykke.

   Yderligere inklusionskriterier kun for raske forsøgspersoner (kun kohorte 2) (7-11):

7. Forsøgspersonen har normal leverfunktion. Ingen kendt eller formodet leverinsufficiens baseret på leverfunktionstests (f.eks. ALT, AST, ALP og bilirubin), albumin og protrombintid er defineret som følgende med en enkelt gentagelse tilladt for at vurdere egnethed, hvis det er nødvendigt, ved screening og check- i:

   1. ALT og AST ≤ ULN
   2. Total bilirubin ≤ ULN (personer med en historie med Gilbert syndrom er kvalificerede, hvis de kun har forhøjet total bilirubin)
   3. ALP ≤ ULN
   4. Albumin ≥ 3,6 g/dL
   5. Protrombintid ≤ ULN
8. Forsøgspersonen har et hvileblodtryk på 90 til 145 mmHg (systolisk) og 40 til 95 mmHg (diastolisk), ved screening og check-in.
9. Forsøgspersonen har en QTcF på ≤ 450 msek ved screening og check-in.
10. Forsøgspersonen vurderes af investigator til at have et godt generelt helbred, som bestemt af sygehistorie, kliniske laboratorievurderinger, målinger af vitale tegn, 12 aflednings-EKG-resultater og fysiske undersøgelsesresultater.

11. Hvert individ med normal leverfunktion (kohorte 2) skal individuelt matche et forsøgsperson med nedsat leverfunktion (kohorte 1) efter alder (± 10 år), kropsvægt (± 10 kg) og køn (lignende fordeling af mænd og kvinder).

    Yderligere inklusionskriterier for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion (kun kohorte 1) (12-18):

12. Forsøgspersonen opfylder klasse B i Child-Pugh-klassifikationen (ingen brug af albumin inden for 14 dage). Seks ud af 10 forsøgspersoner opfylder også NCI ODWG Gruppe C kriterier.

13. Forsøgspersonen har en diagnose af leverdysfunktion på grund af hepatocellulær sygdom (og ikke sekundær til nogen akut igangværende hepatocellulær proces), med træk ved skrumpelever på grund af enhver ætiologi, bortset fra DILI, som bekræftes af mindst et af følgende kriterier:

    1. histologisk ved tidligere leverbiopsi, der viser cirrhose
    2. klinisk ved fysisk undersøgelse, laboratoriedata, leverbilleddannelse eller endoskopiske fund

14. Forsøgspersonen har følgende kliniske laboratorieværdier ved screening og check-in:

    1. ALT og AST ≤ 5 × ULN
    2. Total bilirubin ≤ 3 × ULN
    3. ANC ≥ 1,5 × 109/L
    4. Blodpladeantal ≥ 30 × 109/L
    5. Hæmoglobin ≥ 90 g/L
15. Forsøgspersonen har kronisk (mere end 6 måneder) og stabil nedsat leverfunktion (dvs. ingen akutte sygdomsepisoder inden for 30 dage før screening på grund af forringelse af leverfunktionen) som vurderet ved NCI-ODWG-kriterierne (Gruppe C) eller et barn- Pugh klassificeringsscore på moderat (7 til 9 point).
16. Forsøgspersonen har et hvileblodtryk på 90 til 155 mmHg (systolisk) og 50 til 100 mmHg (diastolisk), ved screening og check-in.
17. Forsøgspersonen har en QTcF på ≤ 470 msek ved screening og check-in.
18. Forsøgspersonen vurderes af investigator til at have et godt generelt helbred, som bestemt af sygehistorie, kliniske laboratorievurderinger, vitale tegnmålinger, 12 aflednings-EKG-resultater og fysiske undersøgelsesresultater, bortset fra fund, der, som vurderet af investigator, er i overensstemmelse med forsøgspersonens nedsatte leverfunktion eller andre stabile samtidige medicinske tilstande.

Ekskluderingskriterier:

1. Individet har en historie eller kliniske manifestationer af en signifikant neurologisk, renal, kardiovaskulær, gastrointestinal, pulmonal, hæmatologisk, immunologisk eller psykiatrisk sygdom, som ville udelukke undersøgelsesdeltagelse, som vurderet af investigator.
2. Individet har en hvilken som helst kirurgisk eller medicinsk tilstand, der kan ændre absorption, distribution, metabolisme eller udskillelse af lægemidler (f.eks. gastrektomi).

3. Forsøgspersonen har en historie med kræft (malignitet) med følgende undtagelser:

   1. tilstrækkeligt behandlet non-melanom hudkræft eller carcinom in situ af livmoderhalsen, eller
   2. andre maligniteter, som er blevet behandlet med succes med passende opfølgning og derfor usandsynligt vil gentage sig i undersøgelsens varighed
4. Forsøgspersonen har en historie med at være immunkompromitteret eller har et positivt testresultat for HIV type 1 eller 2 antistoffer ved screening.
5. Individet har en akut eller kronisk infektion, der kræver behandling med orale antibiotika (undtagen rifaximin til behandling af hepatisk encefalopati), antivirale midler, antiparasitære midler, antiprotozoer eller svampedræbende midler inden for 4 uger før dag 1 eller overfladisk hudinfektion inden for 1 uge før dag 1.
6. Forsøgspersonen har en historie med risikofaktorer for Torsades de Pointes (f.eks. hjertesvigt/kardiomyopati eller familiehistorie med langt QT-syndrom), har klinisk signifikant hypokaliæmi eller hypomagnesiæmi og tager samtidig medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet.
7. Forsøgspersonen har ukontrolleret hypertension på trods af optimal medicinsk behandling.
8. Forsøgspersonen havde arterielle eller venøse trombotiske eller emboliske hændelser, såsom cerebrovaskulær ulykke (inklusive forbigående iskæmiske anfald), dyb venetrombose eller lungeemboli inden for 6 måneder før starten af ​​studiets lægemiddeladministration.
9. Forsøgspersonen testes positiv til alkoholtest ved udånding ved screening og ved check-in (dag 1).
10. Forsøgspersonen er ude af stand til eller vil ikke begrænse rygning til 5 cigaretter eller mindre om dagen.
11. Forsøgspersonen er involveret i anstrengende aktivitet eller kontaktsport inden for 24 timer efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet eller under undersøgelsen.
12. Forsøgspersonen har doneret blod (ekskl. plasmadonation) på ≥ 500 ml inden for 60 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
13. Forsøgspersonen har dårlig perifer venøs adgang.

14. Emnet bør ikke være nogen af ​​følgende:

    1. efterforskermedarbejder eller deres familiemedlemmer
    2. ansat på stedet, der på anden måde overvåges af investigator, eller ansatte, herunder deres familiemedlemmer, der er direkte involveret i udførelsen af ​​undersøgelsen
15. Forsøgspersonen har en historie med relevante lægemidler og/eller fødevareallergier (dvs. allergi over for DZD9008 eller eventuelle hjælpestoffer, eller enhver væsentlig fødevareallergi).
16. Forsøgspersonen har modtaget DZD9008 eller ethvert andet forsøgslægemiddel i en anden undersøgelse inden for 30 dage efter dosering.
17. Forsøgspersonen er optaget i en anden klinisk undersøgelse eller har brugt et hvilket som helst forsøgslægemiddel eller udstyr inden for 4 uger (eller 5 gange halveringstiden for det pervious lægemiddel [hvis kendt], alt efter hvad der er længst), før dosering med undersøgelseslægemidlet. Vinduet vil blive afledt fra datoen for den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet i den forrige undersøgelse.
18. Forsøgspersonen har brugt en stærk eller moderat hæmmer eller inducer af CYP3A4 og/eller Pgp, inklusive perikon, inden for henholdsvis 14 dage og 28 dage før dosering og indtil afslutningen af ​​den sidste PK-prøvesamling, medmindre det vurderes. acceptabelt efter konsultation med Dizal Pharmas medicinske monitor og investigator.
19. Forsøgspersonen har brugt PPI'er inden for 5 dage før dosering indtil 24 timer efter dosering. Brug af H2-antagonister og antacida inden for 12 timer før dosering indtil 12 timer efter dosering, medmindre det anses for acceptabelt efter konsultation med Dizal Pharmas medicinske monitor og investigator.

20. Efter investigators opfattelse er emnet ikke egnet til at indgå i undersøgelsen.

    Yderligere ekskluderingskriterier kun for raske forsøgspersoner (kohorte 2):

21. Personen med normal leverfunktion har en af ​​følgende:

    1. tegn på eller historie med blødende diatese, eller
    2. enhver blødning eller moderat blødningshændelse inden for 4 uger efter påbegyndelse af administration af studielægemidlet
22. Forsøgspersonen har et positivt resultat for HBsAg eller HCV Ab.
23. Forsøgspersonen har en estimeret glomerulær filtrationshastighed (CKD-EPI-formel eller Cockcroft-Gault-metoden) på < 90 ml/min.
24. Forsøgspersonen har brugt en hvilken som helst vaccine eller brugt en hvilken som helst recept (undtagen hormonprævention og hormonerstatningsterapi) eller håndkøbsmedicin (undtagen paracetamol [op til 2 g pr. dag]), inklusive urte- eller kosttilskud, inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og gennem hele undersøgelsen.

25. Forsøgspersonen har et positivt testresultat for misbrugsstoffer eller alkohol ved screening eller før den første dosis af undersøgelsesstof.

    Yderligere eksklusionskriterier kun for forsøgspersoner med nedsat leverfunktion (kohorte 1):

26. Individet har fluktuerende eller hurtigt forværrede leverfunktion, som indikeret af nyere historie eller forværring af kliniske (dvs. mavesmerter, kvalme, opkastning, anoreksi eller feber) og/eller laboratorietegn på nedsat leverfunktion, som vurderet af investigator.
27. Forsøgspersonen har tegn på akut viral hepatitis inden for 30 dage før dosering med undersøgelseslægemidlet.
28. Individet har en aktiv hepatitis B- eller C-virusinfektion.
29. Forsøgspersonen har historie eller symptomer på hepatisk encefalopati Grad 2 eller derover inden for 3 måneder før screeningsbesøget.
30. Forsøgspersonen har en historie med ustabil diabetes mellitus som påvist ved HbA1c ≥ 9 % ved screening.
31. Efter investigators opfattelse har forsøgspersonen klinisk påviselig svær ascites og/eller pleural effusion.
32. Individet har tegn på hepatopulmonalt syndrom, hydrothorax eller hepatorenalt syndrom.
33. Forsøgspersonen har fået foretaget en organtransplantation eller står på venteliste.
34. Forsøgspersonen havde en portosystemisk shunt (herunder transjugulære intrahepatiske portosystemiske shunts).
35. Forsøgspersonen har en estimeret glomerulær filtrationshastighed (CKD-EPI formel) på < 60 ml/min.
36. Individet har symptomer i overensstemmelse med spontan bakteriel peritonitis, kendt aktiv spontan bakteriel peritonitis eller en historie med spontan peritonitis inden for de sidste 6 måneder.
37. Individet er mistænkt for at have hepatocellulært karcinom (dvs. hvis α-føtoprotein > 50 ng/ml ved screening), vil forsøgspersonerne gennemgå passende diagnostiske undersøgelser (f.eks. CT-scanning eller leverultralyd) for at udelukke muligheden for hepatocellulært karcinom.
38. Forsøgspersonen har modtaget en hvilken som helst vaccine eller brugt en hvilken som helst recept (undtagen hormonprævention og hormonerstatningsterapi) eller håndkøbsmedicin, inklusive naturlægemidler eller kosttilskud, inden for 14 dage før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og under hele undersøgelsen, undtagen de nødvendige til behandling af nedsat leverfunktion eller behandling af stabile samtidige medicinske tilstande, som vurderet af investigator. Dosis af en godkendt medicin skal forblive stabil fra 7 dage før undersøgelseslægemiddeldosering og gennem hele undersøgelsen.
39. Forsøgspersonen har et positivt testresultat for misbrug af stoffer (undtagen positive testresultater forbundet med receptpligtig medicin, der er blevet gennemgået og godkendt af efterforskeren) eller alkohol ved screening eller før studiets medicindosering.