Étude pharmacocinétique DZD9008 chez des sujets atteints d'insuffisance hépatique

Critère d'intégration:

1. Le sujet est un homme ou une femme âgé de 18 à 75 ans inclus au moment de la sélection.
2. Le sujet a un IMC de 18,0 à 40,0 kg/m2, inclus, au moment du contrôle et de l'enregistrement.
3. Le sujet a un poids corporel minimum de 50,0 kg, au moment du contrôle et de l'enregistrement.
4. Le sujet a un pouls au repos ≥ 40 et < 100 battements par minute sans écart cliniquement significatif selon le jugement de l'investigateur.
5. Le sujet s'engage à se conformer à toutes les exigences du protocole.

6. Le sujet est en mesure de fournir un consentement éclairé écrit.

   Critères d'inclusion supplémentaires pour les sujets sains uniquement (cohorte 2) uniquement (7-11) :

7. Le sujet a une fonction hépatique normale. Aucune insuffisance hépatique connue ou suspectée sur la base des tests de la fonction hépatique (par exemple, ALT, AST, ALP et bilirubine), de l'albumine et du temps de prothrombine est définie comme suit avec une seule répétition autorisée pour évaluer l'éligibilité si nécessaire, lors du dépistage et du contrôle. dans:

   1. ALT et AST ≤ LSN
   2. Bilirubine totale ≤ LSN (les sujets ayant des antécédents de syndrome de Gilbert sont éligibles s'ils n'ont qu'une bilirubine totale élevée)
   3. PAL ≤ LSN
   4. Albumine ≥ 3,6 g/dL
   5. Temps de Quick ≤ LSN
8. Le sujet a une tension artérielle au repos de 90 à 145 mmHg (systolique) et de 40 à 95 mmHg (diastolique), au moment du dépistage et de l'enregistrement.
9. Le sujet a un QTcF ≤ 450 msec, lors du dépistage et de l'enregistrement.
10. Le sujet est jugé par l'investigateur comme étant en bonne santé générale, tel que déterminé par les antécédents médicaux, les évaluations de laboratoire clinique, les mesures des signes vitaux, les résultats de l'ECG à 12 dérivations et les résultats de l'examen physique.

11. Chaque sujet ayant une fonction hépatique normale (cohorte 2) doit correspondre individuellement à un sujet présentant une insuffisance hépatique (cohorte 1) par âge (± 10 ans), poids corporel (± 10 kg) et sexe (répartition similaire des hommes et des femmes).

    Critères d'inclusion supplémentaires pour les sujets atteints d'insuffisance hépatique (cohorte 1) uniquement (12-18) :

12. Le sujet satisfait à la classe B de la classification Child-Pugh (pas d'utilisation d'albumine dans les 14 jours). Six sujets sur 10 répondent également aux critères du groupe C du NCI ODWG.

13. Le sujet a un diagnostic de dysfonctionnement hépatique dû à une maladie hépatocellulaire (et non secondaire à un processus hépatocellulaire aigu en cours), avec des caractéristiques de cirrhose dues à toute étiologie, à l'exception de DILI, qui est confirmé par au moins un des critères suivants :

    1. histologiquement par biopsie hépatique préalable révélant une cirrhose
    2. cliniquement par examen physique, données de laboratoire, imagerie hépatique ou résultats endoscopiques

14. Le sujet présente les valeurs de laboratoire clinique suivantes, lors du dépistage et de l'enregistrement :

    1. ALT et AST ≤ 5 × LSN
    2. Bilirubine totale ≤ 3 × LSN
    3. NAN ≥ 1,5 × 109/L
    4. Numération plaquettaire ≥ 30 × 109/L
    5. Hémoglobine ≥ 90 g/L
15. Le sujet présente une insuffisance hépatique chronique (plus de 6 mois) et stable (c'est-à-dire aucun épisode aigu de maladie dans les 30 jours précédant le dépistage en raison d'une détérioration de la fonction hépatique) telle qu'évaluée par les critères du NCI-ODWG (groupe C) ou un enfant- Score de classification Pugh modéré (7 à 9 points).
16. Le sujet a une tension artérielle au repos de 90 à 155 mmHg (systolique) et de 50 à 100 mmHg (diastolique), au moment du dépistage et de l'enregistrement.
17. Le sujet a un QTcF ≤ 470 msec, lors du dépistage et de l'enregistrement.
18. Le sujet est jugé par l'investigateur comme étant en bonne santé générale, tel que déterminé par les antécédents médicaux, les évaluations de laboratoire clinique, les mesures des signes vitaux, les résultats de l'ECG à 12 dérivations et les résultats de l'examen physique, à l'exception des résultats qui, selon l'appréciation de l'investigateur, sont compatible avec l'insuffisance hépatique du sujet ou d'autres conditions médicales concomitantes stables.

Critère d'exclusion:

1. Le sujet a des antécédents ou des manifestations cliniques d'une maladie neurologique, rénale, cardiovasculaire, gastro-intestinale, pulmonaire, hématologique, immunologique ou psychiatrique qui empêcherait la participation à l'étude, selon le jugement de l'investigateur.
2. Le sujet présente une condition chirurgicale ou médicale susceptible de modifier l'absorption, la distribution, le métabolisme ou l'excrétion de médicaments (par exemple, gastrectomie).

3. Le sujet a des antécédents de cancer (malignité) avec les exceptions suivantes :

   1. un cancer de la peau autre qu'un mélanome ou un carcinome in situ du col de l'utérus correctement traité, ou
   2. d'autres tumeurs malignes qui ont été traitées avec succès avec un suivi approprié et qui sont donc peu susceptibles de se reproduire pendant la durée de l'étude
4. Le sujet a des antécédents d'immunodépression ou a un résultat de test positif pour les anticorps anti-VIH de type 1 ou 2 lors du dépistage.
5. Le sujet a une infection aiguë ou chronique nécessitant un traitement avec des antibiotiques oraux (sauf la rifaximine pour le traitement de l'encéphalopathie hépatique), des antiviraux, des antiparasitaires, des antiprotozoaires ou des antifongiques dans les 4 semaines précédant le jour 1 ou une infection cutanée superficielle dans la semaine précédant le jour. 1.
6. Le sujet a des antécédents de facteurs de risque de torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque/cardiomyopathie ou antécédents familiaux de syndrome du QT long), présente une hypokaliémie ou une hypomagnésémie cliniquement significative et prend des médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT/QTc.
7. Le sujet présente une hypertension non contrôlée malgré une prise en charge médicale optimale.
8. Le sujet a présenté des événements thrombotiques ou emboliques artériels ou veineux tels qu'un accident vasculaire cérébral (y compris des accidents ischémiques transitoires), une thrombose veineuse profonde ou une embolie pulmonaire dans les 6 mois précédant le début de l'administration du médicament à l'étude.
9. Le sujet est positif au test d'alcoolémie lors du dépistage et à l'enregistrement (jour 1).
10. Le sujet ne peut ou ne veut pas limiter sa consommation de tabac à 5 cigarettes ou moins par jour.
11. Le sujet est impliqué dans une activité intense ou des sports de contact dans les 24 heures suivant la première dose du médicament à l'étude ou pendant l'étude.
12. Le sujet a fait un don de sang (à l'exclusion du don de plasma) ≥ 500 ml dans les 60 jours précédant la première dose du médicament à l'étude.
13. Le sujet a un mauvais accès veineux périphérique.

14. Le sujet ne doit pas être l’un des suivants :

    1. membre du personnel enquêteur ou membres de leur famille
    2. membre du personnel du site autrement supervisé par l'investigateur, ou par des employés, y compris des membres de leur famille, directement impliqués dans la conduite de l'étude
15. Le sujet a des antécédents d'allergies médicamenteuses et/ou alimentaires pertinentes (c'est-à-dire, allergie au DZD9008 ou à tout excipient, ou toute allergie alimentaire importante).
16. Le sujet a reçu du DZD9008 ou tout autre médicament expérimental dans le cadre d'une autre étude expérimentale dans les 30 jours suivant l'administration.
17. Le sujet est inscrit dans une autre étude clinique ou a utilisé un médicament ou un dispositif expérimental dans les 4 semaines (ou 5 fois la demi-vie du médicament perméable [si connue], selon la période la plus longue), avant l'administration du médicament à l'étude. La fenêtre sera dérivée de la date de la dernière dose du médicament à l'étude dans l'étude précédente.
18. Le sujet a utilisé un inhibiteur ou un inducteur fort ou modéré du CYP3A4 et/ou de la P gp, y compris le millepertuis, respectivement dans les 14 jours et 28 jours précédant l'administration et jusqu'à la fin du dernier prélèvement d'échantillons pharmacocinétiques, sauf si cela est jugé acceptable après consultation du moniteur médical de Dizal Pharma et de l'investigateur.
19. Le sujet a utilisé des IPP dans les 5 jours précédant l'administration jusqu'à 24 heures après l'administration. Utilisation d'antagonistes H2 et d'antiacides dans les 12 heures précédant l'administration jusqu'à 12 heures après l'administration, à moins que cela ne soit jugé acceptable après consultation du moniteur médical de Dizal Pharma et de l'investigateur.

20. De l'avis de l'enquêteur, le sujet n'est pas apte à participer à l'étude.

    Critères d'exclusion supplémentaires pour les sujets sains uniquement (cohorte 2) :

21. Le sujet ayant une fonction hépatique normale présente l'un des éléments suivants :

    1. des signes ou des antécédents de diathèse hémorragique, ou
    2. toute hémorragie ou événement hémorragique modéré dans les 4 semaines suivant le début de l'administration du médicament à l'étude
22. Le sujet a un résultat positif pour l'AgHBs ou l'Ac VHC.
23. Le sujet a un débit de filtration glomérulaire estimé (formule CKD-EPI ou méthode Cockcroft-Gault) < 90 mL/min.
24. Le sujet a utilisé un vaccin ou utilisé des médicaments sur ordonnance (à l'exclusion des contraceptifs hormonaux et de l'hormonothérapie substitutive) ou des médicaments en vente libre (à l'exception du paracétamol [jusqu'à 2 g par jour]), y compris des suppléments à base de plantes ou nutritionnels, dans les 14 jours précédant le premier dose du médicament à l'étude et tout au long de l'étude.

25. Le sujet a un résultat de test positif pour les drogues ou l'alcool lors du dépistage ou avant la première dose du médicament à l'étude.

    Critères d'exclusion supplémentaires pour les sujets souffrant d'insuffisance hépatique uniquement (cohorte 1) :

26. Le sujet présente une fonction hépatique fluctuante ou se détériorant rapidement, comme l'indiquent des antécédents récents ou une aggravation des signes cliniques (c'est-à-dire douleurs abdominales, nausées, vomissements, anorexie ou fièvre) et/ou biologiques d'insuffisance hépatique, selon le jugement de l'investigateur.
27. Le sujet présente des signes d'hépatite virale aiguë dans les 30 jours précédant l'administration du médicament à l'étude.
28. Le sujet a une infection virale active par l'hépatite B ou C.
29. Le sujet a des antécédents ou des symptômes d'encéphalopathie hépatique de grade 2 ou supérieur dans les 3 mois précédant la visite de dépistage.
30. Le sujet a des antécédents de diabète sucré instable, comme en témoigne une HbA1c ≥ 9 % lors du dépistage.
31. De l'avis de l'investigateur, le sujet présente une ascite sévère et/ou un épanchement pleural cliniquement démontrable.
32. Le sujet présente des signes de syndrome hépato-pulmonaire, d'hydrothorax ou de syndrome hépato-rénal.
33. Le sujet a subi une greffe d'organe ou est sur une liste d'attente.
34. Le sujet présentait un shunt portosystémique (y compris des shunts portosystémiques intrahépatiques transjugulaires).
35. Le sujet a un débit de filtration glomérulaire estimé (formule CKD-EPI) < 60 mL/min.
36. Le sujet présente des symptômes compatibles avec une péritonite bactérienne spontanée, une péritonite bactérienne spontanée active connue ou des antécédents de péritonite spontanée au cours des 6 derniers mois.
37. Le sujet est suspecté d'avoir un carcinome hépatocellulaire (c'est-à-dire si α foetoprotéine > 50 ng/mL lors du dépistage), les sujets subiront des études diagnostiques appropriées (par exemple, tomodensitométrie ou échographie hépatique) pour exclure la possibilité d'un carcinome hépatocellulaire.
38. Le sujet a reçu un vaccin ou utilisé des médicaments sur ordonnance (à l'exclusion des contraceptifs hormonaux et de l'hormonothérapie substitutive) ou des médicaments en vente libre, y compris des suppléments à base de plantes ou nutritionnels, dans les 14 jours précédant la première dose du médicament à l'étude et tout au long de l'étude, à l'exception de ceux essentiels pour la prise en charge de l'insuffisance hépatique ou le traitement de conditions médicales concomitantes stables, selon le jugement de l'investigateur. La dose d'un médicament approuvé doit rester stable 7 jours avant l'administration du médicament à l'étude et tout au long de l'étude.
39. Le sujet a un résultat de test positif pour les drogues abusives (à l'exception des résultats de test positifs associés aux médicaments sur ordonnance qui ont été examinés et approuvés par l'investigateur) ou pour l'alcool lors du dépistage ou avant l'étude du dosage du médicament.