DZD9008 PK-Studie bei Patienten mit Leberfunktionsstörung

Einschlusskriterien:

1. Bei der Testperson handelt es sich um einen Mann oder eine Frau im Alter von 18 bis einschließlich 75 Jahren.
2. Der Proband hat bei der Untersuchung und beim Check-in einen BMI von 18,0 bis einschließlich 40,0 kg/m2.
3. Der Proband hat bei der Untersuchung und beim Check-in ein Mindestkörpergewicht von 50,0 kg.
4. Der Proband hat eine Ruhepulsfrequenz von ≥ 40 und < 100 Schlägen pro Minute ohne klinisch signifikante Abweichung, wie vom Prüfer beurteilt.
5. Der Proband verpflichtet sich, alle Protokollanforderungen einzuhalten.

6. Der Proband ist in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.

   Zusätzliche Einschlusskriterien nur für gesunde Probanden (Kohorte 2) (7-11):

7. Die Person hat eine normale Leberfunktion. Keine bekannte oder vermutete Leberfunktionsstörung basierend auf Leberfunktionstests (z. B. ALT, AST, ALP und Bilirubin), Albumin und Prothrombinzeit wird wie folgt definiert, wobei eine einzige Wiederholung zulässig ist, um bei Bedarf die Eignung bei Screening und Kontrolle zu beurteilen. In:

   1. ALT und AST ≤ ULN
   2. Gesamtbilirubin ≤ ULN (Personen mit Gilbert-Syndrom in der Vorgeschichte sind teilnahmeberechtigt, wenn sie nur ein erhöhtes Gesamtbilirubin aufweisen)
   3. ALP ≤ ULN
   4. Albumin ≥ 3,6 g/dl
   5. Prothrombinzeit ≤ ULN
8. Der Proband hat beim Screening und Check-in einen Ruheblutdruck von 90 bis 145 mmHg (systolisch) und 40 bis 95 mmHg (diastolisch).
9. Der Proband hat beim Screening und beim Check-in einen QTcF von ≤ 450 ms.
10. Der Prüfer beurteilt den allgemeinen Gesundheitszustand des Probanden anhand der Anamnese, klinischen Laboruntersuchungen, Vitalzeichenmessungen, 12-Kanal-EKG-Ergebnissen und Befunden der körperlichen Untersuchung.

11. Jeder Proband mit normaler Leberfunktion (Kohorte 2) muss individuell einem Probanden mit eingeschränkter Leberfunktion (Kohorte 1) nach Alter (± 10 Jahre), Körpergewicht (± 10 kg) und Geschlecht (ähnliche Verteilung von Männern und Frauen) zugeordnet werden.

    Zusätzliche Einschlusskriterien nur für Probanden mit Leberfunktionsstörung (Kohorte 1) (12–18):

12. Der Proband erfüllt die Klasse B der Child-Pugh-Klassifikation (kein Albuminkonsum innerhalb von 14 Tagen). Sechs von zehn Probanden erfüllen auch die Kriterien der NCI ODWG Gruppe C.

13. Bei dem Probanden wurde eine Leberfunktionsstörung aufgrund einer hepatozellulären Erkrankung (und nicht sekundär zu einem akuten laufenden hepatozellulären Prozess) mit Merkmalen einer Leberzirrhose aufgrund einer beliebigen Ätiologie mit Ausnahme von DILI diagnostiziert, was durch mindestens eines der folgenden Kriterien bestätigt wird:

    1. Histologisch anhand einer vorangegangenen Leberbiopsie eine Leberzirrhose nachgewiesen
    2. klinisch durch körperliche Untersuchung, Labordaten, Leberbildgebung oder endoskopische Befunde

14. Der Proband weist beim Screening und Check-in folgende klinische Laborwerte auf:

    1. ALT und AST ≤ 5 × ULN
    2. Gesamtbilirubin ≤ 3 × ULN
    3. ANC ≥ 1,5 × 109/L
    4. Thrombozytenzahl ≥ 30 × 109/L
    5. Hämoglobin ≥ 90 g/L
15. Der Proband hat eine chronische (mehr als 6 Monate) und stabile Leberfunktionsstörung (d. h. keine akuten Krankheitsepisoden innerhalb von 30 Tagen vor dem Screening aufgrund einer Verschlechterung der Leberfunktion), wie anhand der NCI-ODWG-Kriterien (Gruppe C) oder eines Kindes beurteilt. Pugh-Klassifizierungswert: mittel (7 bis 9 Punkte).
16. Der Proband hat beim Screening und Check-in einen Ruheblutdruck von 90 bis 155 mmHg (systolisch) und 50 bis 100 mmHg (diastolisch).
17. Der Proband hat beim Screening und beim Check-in einen QTcF von ≤ 470 ms.
18. Der Prüfer beurteilt den allgemeinen Gesundheitszustand des Probanden anhand der Anamnese, klinischen Laboruntersuchungen, Vitalzeichenmessungen, 12-Kanal-EKG-Ergebnissen und Befunden der körperlichen Untersuchung, mit Ausnahme der Befunde, die nach Einschätzung des Prüfers dies sind im Einklang mit der Leberfunktionsstörung des Probanden oder anderen stabilen Begleiterkrankungen stehen.

Ausschlusskriterien:

1. Der Proband hat eine Vorgeschichte oder klinische Manifestationen einer signifikanten neurologischen, renalen, kardiovaskulären, gastrointestinalen, pulmonalen, hämatologischen, immunologischen oder psychiatrischen Erkrankung, die nach Einschätzung des Prüfarztes eine Studienteilnahme ausschließen würde.
2. Der Proband leidet unter einer chirurgischen oder medizinischen Erkrankung, die die Absorption, Verteilung, den Stoffwechsel oder die Ausscheidung von Arzneimitteln verändern kann (z. B. Gastrektomie).

3. Der Proband hat eine Vorgeschichte von Krebs (bösartigen Erkrankungen), mit folgenden Ausnahmen:

   1. ausreichend behandelter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses, oder
   2. andere bösartige Erkrankungen, die mit angemessener Nachsorge erfolgreich behandelt wurden und daher während der Dauer der Studie wahrscheinlich nicht erneut auftreten
4. Der Proband war in der Vergangenheit immungeschwächt oder hatte beim Screening ein positives Testergebnis auf HIV-Antikörper vom Typ 1 oder 2.
5. Der Proband hat innerhalb von 4 Wochen vor Tag 1 eine akute oder chronische Infektion, die eine Behandlung mit oralen Antibiotika (außer Rifaximin zur Behandlung der hepatischen Enzephalopathie), Virostatika, Antiparasitika, Antiprotozoika oder Antimykotika oder einer oberflächlichen Hautinfektion innerhalb von 1 Woche vor Tag erfordert 1.
6. Der Proband weist in der Vergangenheit Risikofaktoren für Torsades de Pointes auf (z. B. Herzinsuffizienz/Kardiomyopathie oder ein langes QT-Syndrom in der Familie), leidet an einer klinisch signifikanten Hypokaliämie oder Hypomagnesiämie und nimmt gleichzeitig Medikamente ein, die das QT/QTc-Intervall verlängern.
7. Der Patient leidet trotz optimaler medizinischer Behandlung an unkontrolliertem Bluthochdruck.
8. Bei dem Probanden traten innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienmedikamentenverabreichung arterielle oder venöse thrombotische oder embolische Ereignisse wie ein zerebrovaskulärer Unfall (einschließlich vorübergehender ischämischer Anfälle), eine tiefe Venenthrombose oder eine Lungenembolie auf.
9. Der Atemalkoholtest des Probanden ist beim Screening und beim Check-in (Tag 1) positiv.
10. Der Proband ist nicht in der Lage oder willens, das Rauchen auf 5 Zigaretten oder weniger pro Tag zu beschränken.
11. Der Proband nimmt innerhalb von 24 Stunden nach der ersten Dosis des Studienmedikaments oder während der Studie an anstrengenden Aktivitäten oder Kontaktsportarten teil.
12. Der Proband hat innerhalb von 60 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments Blut (ohne Plasmaspende) von ≥ 500 ml gespendet.
13. Der Proband hat einen schlechten periphervenösen Zugang.

14. Der Betreff sollte nicht einer der folgenden sein:

    1. Ermittler oder deren Familienangehörige
    2. Mitarbeiter vor Ort, die anderweitig vom Prüfer beaufsichtigt werden, oder Mitarbeiter, einschließlich ihrer Familienangehörigen, die direkt an der Durchführung der Studie beteiligt sind
15. Der Proband hat in der Vergangenheit relevante Arzneimittel- und/oder Nahrungsmittelallergien (z. B. eine Allergie gegen DZD9008 oder einen der Hilfsstoffe oder eine erhebliche Nahrungsmittelallergie).
16. Der Proband hat innerhalb von 30 Tagen nach der Dosierung DZD9008 oder ein anderes Prüfpräparat in einer anderen Prüfstudie erhalten.
17. Der Proband nimmt an einer anderen klinischen Studie teil oder hat innerhalb von 4 Wochen (oder dem Fünffachen der Halbwertszeit des vorherigen Arzneimittels [falls bekannt], je nachdem, welcher Zeitraum länger ist) vor der Verabreichung des Studienmedikaments ein Prüfpräparat oder -gerät verwendet. Das Fenster wird vom Datum der letzten Dosis des Studienmedikaments in der vorherigen Studie abgeleitet.
18. Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen bzw. 28 Tagen vor der Dosierung und bis zum Abschluss der letzten PK-Probenentnahme einen starken oder mäßigen Inhibitor oder Induktor von CYP3A4 und/oder P-gp, einschließlich Johanniskraut, verwendet, sofern dies nicht als begründet angesehen wird akzeptabel nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor von Dizal Pharma und dem Prüfarzt.
19. Der Proband hat innerhalb von 5 Tagen vor der Dosierung und bis 24 Stunden nach der Dosierung PPIs verwendet. Verwendung von H2-Antagonisten und Antazida innerhalb von 12 Stunden vor der Dosierung bis 12 Stunden nach der Dosierung, es sei denn, dies wird nach Rücksprache mit dem medizinischen Monitor von Dizal Pharma und dem Prüfarzt als akzeptabel erachtet.

20. Nach Meinung des Prüfarztes ist der Proband nicht für die Aufnahme in die Studie geeignet.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien nur für gesunde Probanden (Kohorte 2):

21. Der Proband mit normaler Leberfunktion weist eines der folgenden Merkmale auf:

    1. Anzeichen oder Vorgeschichte einer Blutungsdiathese oder
    2. jede Blutung oder ein mittelschweres Blutungsereignis innerhalb von 4 Wochen nach Beginn der Verabreichung des Studienmedikaments
22. Der Proband hat ein positives Ergebnis für HBsAg oder HCV-Ab.
23. Die Person hat eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (CKD-EPI-Formel oder Cockcroft-Gault-Methode) von < 90 ml/min.
24. Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen vor dem ersten Mal einen Impfstoff oder ein verschreibungspflichtiges Medikament (ausgenommen hormonelle Empfängnisverhütung und Hormonersatztherapie) oder rezeptfreie Medikamente (außer Paracetamol [bis zu 2 g pro Tag]), einschließlich Kräuter- oder Nahrungsergänzungsmittel, verwendet Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Studie.

25. Der Proband hat beim Screening oder vor der ersten Dosis des Studienmedikaments ein positives Testergebnis auf Drogen oder Alkohol.

    Zusätzliche Ausschlusskriterien nur für Probanden mit Leberfunktionsstörung (Kohorte 1):

26. Das Subjekt weist eine schwankende oder sich schnell verschlechternde Leberfunktion auf, was durch die jüngste Vorgeschichte oder eine Verschlechterung der klinischen (z. B. Bauchschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Anorexie oder Fieber) und/oder Laborzeichen einer Leberfunktionsstörung nach Einschätzung des Prüfarztes angezeigt wird.
27. Der Proband weist innerhalb von 30 Tagen vor der Verabreichung des Studienmedikaments Anzeichen einer akuten Virushepatitis auf.
28. Der Proband hat eine aktive Hepatitis-B- oder C-Virusinfektion.
29. Der Proband hat innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening-Besuch eine Vorgeschichte oder Symptome einer hepatischen Enzephalopathie Grad 2 oder höher.
30. Der Proband hatte eine Vorgeschichte von instabilem Diabetes mellitus, was durch einen HbA1c-Wert von ≥ 9 % beim Screening nachgewiesen wurde.
31. Nach Ansicht des Prüfarztes hat die Person klinisch nachweisbaren schweren Aszites und/oder Pleuraerguss.
32. Bei der Person liegen Hinweise auf ein hepatopulmonales Syndrom, einen Hydrothorax oder ein hepatorenales Syndrom vor.
33. Die Person hatte eine Organtransplantation oder steht auf einer Warteliste.
34. Der Proband hatte einen portosystemischen Shunt (einschließlich transjugulärer intrahepatischer portosystemischer Shunts).
35. Die Person hat eine geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (CKD-EPI-Formel) von < 60 ml/min.
36. Die Person weist Symptome auf, die einer spontanen bakteriellen Peritonitis, einer bekannten aktiven spontanen bakteriellen Peritonitis oder einer Vorgeschichte einer spontanen Peritonitis innerhalb der letzten 6 Monate entsprechen.
37. Bei dem Probanden besteht der Verdacht auf ein hepatozelluläres Karzinom (d. h. wenn das α-Fetoprotein beim Screening > 50 ng/ml ist). Die Probanden werden geeigneten diagnostischen Untersuchungen (z. B. CT-Scan oder Leberultraschall) unterzogen, um die Möglichkeit eines hepatozellulären Karzinoms auszuschließen.
38. Der Proband hat innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während der gesamten Studie einen Impfstoff erhalten oder ein verschreibungspflichtiges Medikament (ausgenommen hormonelle Empfängnisverhütung und Hormonersatztherapie) oder rezeptfreie Medikamente, einschließlich Kräuter- oder Nahrungsergänzungsmittel, eingenommen, mit Ausnahme derjenigen, die unbedingt erforderlich sind zur Behandlung von Leberfunktionsstörungen oder zur Behandlung stabiler Begleiterkrankungen nach Einschätzung des Prüfarztes. Die Dosis eines zugelassenen Medikaments muss sieben Tage vor der Dosierung des Studienmedikaments und während der gesamten Studie stabil bleiben.
39. Der Proband hat beim Screening oder vor der Dosierung des Studienmedikaments ein positives Testergebnis für Drogenmissbrauch (mit Ausnahme positiver Testergebnisse im Zusammenhang mit verschreibungspflichtigen Medikamenten, die vom Prüfer überprüft und genehmigt wurden) oder Alkohol.