Účinnost amoxicilinu-esomeprazolu HDDT ve srovnání s trojitou terapií levofloxacin pro eradikaci H. pylori: A RCT

Úvod:

Infekce Helicobacter pylori je celosvětově jednou z nejběžnějších infekcí a představuje hlavní příčinu gastritidy, žaludečních a dvanáctníkových vředů, lymfomu lymfoidní tkáně spojeného se sliznicí. Kromě toho je H. pylori uznáván jako karcinogen třídy 1 Mezinárodní agenturou pro výzkum rakoviny a WHO. Jde o nejvýznamnější rizikový faktor pro vznik rakoviny žaludku, jehož včasná eliminace by mohla vést k 75% snížení rizika.

Infekce H. pylori je vyšší v rozvojových zemích ve srovnání s průmyslově vyspělými zeměmi a prevalence se liší mezi populacemi a mezi skupinami v rámci stejné populace. Podle nedávné metaanalýzy má Bangladéš nejvyšší prevalenci infekce H. pylori mezi asijskými zeměmi86. %

Antimikrobiální rezistence H. pylori je naléhavým celosvětovým problémem. Kromě klarithromycinu se celosvětově zvýšila také rezistence na metronidazol a fluorochinolony. Nedávná studie v Bangladéši prokázala rezistenci klarithromycinu, metronidazolu a levofloxacinu na 39,3 %, 94,6 % a 66,1 %. Naopak rezistence na amoxicilin je poměrně nízká, 3,6 %.

Od svého objevu byly po celém světě zkoumány různé režimy eradikace H. pylori s různou účinností. Nedávná Maastrichtská směrnice VI doporučuje test citlivosti před předepsáním léčby 1. linie, pokud je to možné. V opačném případě se pro léčbu H. pylori doporučuje čtyřnásobná léčba bismutovou nebo nebismutovou čtyřnásobnou terapií následovaná trojkombinací nebo čtyřnásobnou léčbou levofloxacinem po dobu 14 dnů. Ačkoli tyto léčebné režimy poskytují přijatelnou míru eradikace H. pylori, dvojí a trojnásobná rezistence na antibiotika nepříznivě ovlivňuje účinnost těchto režimů. Kromě toho mohou tyto režimy podporovat rezistenci díky dlouhodobé léčbě více antibiotiky. K prevenci budoucí antimikrobiální rezistence je zapotřebí nová strategie, která může eradikovat H. pylori a také snížit expozici antibiotikům.

Amoxicilin je beta-laktamové antibiotikum, které inhibuje syntézu buněčné stěny aktivně se replikujících buněk a působí časově závislým způsobem, což znamená, že čím déle zůstává hladina amoxicilinu v plazmě nad MIC, tím lepší je účinnost. Zvyšující se frekvence dávkování tedy zvyšuje baktericidní účinek amoxicilinu. PPI snižuje nitrožaludeční aciditu. Zvýšení frekvence dávkování PPI udržuje supresi kyseliny účinně po dobu 24 hodin. To podporuje replikaci H. pylori a usnadňuje působení amoxicilinu. Vysokodávková duální terapie esomeprazolem a amoxicilinem by mohla být alternativou pro eradikaci H. pylori v éře rostoucí antimikrobiální rezistence. Z tohoto důvodu byla tato studie navržena tak, aby porovnala účinnost vysokodávkové duální terapie amoxicilin-esomeprazol s trojitou terapií obsahující levofloxacin. eradikaci H. pylori.

Výzkumná otázka:

Je duální terapie amoxicilin-esomeprazol ve vysoké dávce noninferiorní než trojitá terapie obsahující levofloxacin k eradikaci Helicobacter pylori?

Obecný cíl:

Porovnat účinnost duální léčby vysokými dávkami amoxicilinu a esomeprazolu s trojitou terapií obsahující levofloxacin k eradikaci Helicobacter pylori v nemocnici terciární péče.

Konkrétní cíle:

1. Identifikovat infekci H. pylori na základě antigenního testu stolice a rychlého ureázového testu u dyspeptických pacientů
2. Identifikovat stav H. pylori na základě testu na antigen ve stolici 4 týdny po duální léčbě vysokými dávkami amoxicilin-esomeprazolu.
3. K identifikaci stavu H. pylori na základě testu na antigen ve stolici 4 týdny po trojité terapii obsahující levofloxacin.
4. Posoudit účinnost duální terapie amoxicilin-esomeprazol ve vysoké dávce pro eradikaci H. pylori
5. Posoudit účinnost trojkombinační terapie obsahující levofloxacin pro eradikaci H. pylori
6. Porovnat účinnost vysokodávkové duální terapie amoxicilin-esomeprazol s trojitou terapií obsahující levofloxacin pro eradikaci H. pylori

Design studie: jednoduše zaslepená randomizovaná kontrolovaná studie

Studovaná populace: Pacienti s dyspeptickými příznaky navštěvující ambulanci gastroenterologie, BSMMU-Dhaka splňující kritéria pro zařazení a vyloučení.

Kritéria pro zařazení:

1. Věk ≥ 18 let
2. Dyspeptičtí pacienti s pozitivním Rapid ureázovým testem a antigenním testem stolice
3. pacientů, kteří dávají písemný informovaný souhlas

Kritéria vyloučení:

1. Léčba inhibitorem protonové pumpy, antagonistou H2-receptorů, přípravkem vizmutu během posledních 2 týdnů nebo antibiotiky během 4 týdnů před studií.
2. Předchozí eradikační terapie H. pylori
3. Pacienti s komplikovaným duodenálním vředem (aktivní krvácení a perforace)
4. Pacienti s pravidelným užíváním NSAID nebo steroidů.
5. Operace, která může ovlivnit sekreci žaludeční kyseliny (resekce horního GI nebo vagotomie)
6. Známý případ malignity
7. Pokročilá přidružená onemocnění (např. CLD, CKD, kardiorespirační selhání, známé onemocnění štítné žlázy)
8. účastnice, které jsou těhotné, kojící nebo plánují otěhotnět během trvání studie.

Vzorový výpočet velikosti:

Číselné výsledky pro testy non-inferiority pro poměr dvou proporcí Statistika testu: Ferringtonův a Manningův test pravděpodobnosti

Velikosti vzorků 32 ve skupině 1 a 32 ve skupině 2 dosahují 81,041% síly pro detekci non-inferiority margin ratio v podílech skupiny 0,950. podíl referenční skupiny je 0,8900. předpokládá se, že podíl léčebné skupiny je 0,8455 podle nulové hypotézy méněcennosti. Síla byla vypočtena pro případ, kdy skutečný podíl léčené skupiny je 1,0000. použitá testová statistika je jednostranný test skóre. Hladina významnosti testu je 0,050.

S ohledem na 10% míru odpadnutí bude v každé skupině odebráno 35 vzorků. Celková velikost vzorku bude 70.

Sběr dat:

Konsekutivní pacienti s dyspepsií diagnostikovanou na základě relevantní anamnézy budou zpočátku zařazeni do studie se zachováním kritérií pro zařazení a vyloučení z ambulance gastroenterologie BSMMU. Čerstvý vzorek stolice bude odebrán všem dyspeptickým pacientům do sterilní nádoby pro test stolice na antigen. Test na antigen ve stolici bude proveden jednostupňovým chromatografickým imunotestem (CerTest Biotec S.L. Španělsko). Pozitivní pacienti s testem antigenu ve stolici dále podstoupí endoskopii horní části GIT po řádném vyhodnocení a zajištění, že je pacient způsobilý pro endoskopii. Endoskopii bude provádět zkušený senior konzultant a za pomoci samotného výzkumníka na endoskopickém přístroji Olympus GIF-H190. Jakákoli slizniční léze (např. gastritida, žaludeční vřed, duodenální vřed, eroze) budou zaznamenány v datovém listu a bude odebrána biopsie (jedna z antra a jedna z korpusu) pro rychlý ureázový test. Pro podezřele vyhlížející léze bude také provedena další biopsie. Rychlý ureázový test bude proveden médiem RUT získaným z katedry mikrobiologie. Bude se skládat ze 40% roztoku močoviny, 0,01% neutrální červené a destilované vody.it bude uchována při 37 stupních Celsia v inkubátoru pro 24 na oddělení mikrobiologie. Výsledek bude považován za pozitivní, když se barva změní ze žluté na růžovou. Pacienti, kteří budou pozitivní na SAT i RUT, budou nakonec zařazeni do studie. Dyspeptické příznaky na 5bodové Likertově stupnici budou zaznamenány při zápisu.

Vybraných 70 pacientů bude poté náhodně rozděleno počítačově generovanou metodou do dvou skupin – skupiny A a skupiny B s 35 pacienty v každé skupině.

Skupina A bude dostávat duální terapii ve vysoké dávce amoxicilin-esomeprazol, což je amoxicilin 1 g 8 hodin po jídle a esomeprazol 40 mg 8 hodin 30 minut před jídlem po dobu 14 dnů. Pacienti skupiny B dostanou trojkombinaci obsahující levofloxacin, což je levofloxacin 500 mg jednou denně po jídle, amoxicilin 1 g 12 hodin po jídle a esomeprazol 20 mg 12 hodin 30 minut před jídlem po dobu 14 dnů.

Pacienti nebudou vědět, kterou skupinu léčby dostávají, ale zkoušející bude vědět o přidělení léčby.

Pacienti budou na konci terapie (14. den) sledováni kvůli dodržování léku (pomocí karty pro sledování dodržování léku a prázdného lékového proužku) a zaznamenávání jakýchkoli nežádoucích účinků buď osobně nebo po telefonu. 1 měsíc po ukončení terapie bude všem pacientům odebrán čerstvý vzorek stolice pro opakovaný test na antigen stolice a pro každou skupinu bude zaznamenána eradikace H. pylori. Pacienti, kteří měli slizniční léze při zařazení, také podstoupí opakovanou endoskopii horního GI za účelem přehodnocení slizniční léze. Dyspeptické symptomy prostřednictvím 5bodového Likertova skóre budou také zaznamenány pro každou skupinu 1 měsíc po dokončení terapie, aby se zjistilo, zda došlo ke zlepšení nebo ne.

Statistická analýza:

K analýze shromážděných dat budou použity následující kroky:

• Zadaná data budou zkontrolována, ověřena a analyzována softwarem IBM® SPSS® Statistics 25 (statistický program pro sociální vědy).
• Údaje budou prezentovány ve formě tabulek, obrázků a diagramů.
• Pro analýzu dat bude použit vhodný statistický test. Číselné údaje např. Věk, skóre Likertovy škály pro dyspepsii bude vyjádřeno jako průměr ± standardní odchylka a medián (rozsah), kvalitativní data např. pohlaví, test antigenu ve stolici, endoskopie horního GIT budou vyjádřeny jako frekvence a procenta.
• Základní charakteristiky pacientů ve studii a výsledky budou hodnoceny pomocí Studentova t-testu, ANOVA, Chi-kvadrát testu nebo Fisherova exaktního testu, podle potřeby. Faktory ovlivňující účinnost eradikační terapie byly hodnoceny jednorozměrnou a vícerozměrnou analýzou
• P-hodnota menší než 0,05 bude považována za významnou při 95% intervalu spolehlivosti (95% CI).

Strategie zajištění kvality Toto bude jediná zaslepená randomizovaná kontrolní studie. Bude proveden rozsáhlý přehled literatury a zkoušející bude dostatečně vyškolen. Kritéria pro zařazení a vyloučení budou přísně zachována. Každý krok studie bude probíhat pod přímým dohledem průvodce. Úplnost a kvalita shromážděných dat bude zajištěna pravidelným a rutinním dohledem, kontrolou a monitorováním. Průvodce bude náhodně zkoumat postup sběru dat. Shromážděné informace od pacienta budou zkontrolovány a znovu zkontrolovány se zdravotním záznamem. S průvodcem a spoluprůvodcem bude pravidelně organizována plánovaná schůzka, na které se bude diskutovat o postupu sběru dat. Čištění dat bude provedeno před úpravou v počítači pro analýzu. Po získání výsledků jedné čtvrtiny studijních předmětů bude s průvodcem sjednána revizní schůzka a vzniklý problém bude náležitě řešen. Před zadáním dat do počítače pro analýzu provede průvodce namátkovou kontrolu 2 % dat. Nerelevantní a nekonzistentní údaje budou vyřazeny. Po sběru dat bude v týdenních intervalech uspořádána schůzka s průvodcem, na které se prodiskutuje postup psaní a odevzdání práce.

Důvěrnost:

Veškeré informace shromážděné od pacientů, včetně výsledků laboratorních testů, budou uchovávány jako důvěrné v rámci odpovědnosti hlavního zkoušejícího. K takovým informacím nebude mít přístup nikdo jiný než vyšetřovatelé, regulační orgány a výbor institucionální revizní komise. Identita pacienta nebude zveřejněna během analýzy nebo publikování výsledků studie