Efficacia dell'HDT con amoxicillina-esomeprazolo rispetto alla tripla terapia con levofloxacina per l'eradicazione dell'H. Pylori: un studio randomizzato

Introduzione:

L'infezione da Helicobacter pylori è una delle infezioni più comuni a livello mondiale e rappresenta una delle principali cause di gastrite, ulcere gastriche e duodenali, linfoma del tessuto linfoide associato alle mucose. Inoltre, H. pylori è riconosciuto come cancerogeno di classe 1 dall'Agenzia internazionale per la ricerca sul cancro e dall'OMS. È il fattore di rischio più importante per lo sviluppo del cancro gastrico, la cui tempestiva eliminazione potrebbe portare a una riduzione del rischio del 75%.

L’infezione da H. pylori è più elevata nei paesi in via di sviluppo rispetto ai paesi industrialmente sviluppati e la prevalenza varia tra le popolazioni e tra i gruppi all’interno della stessa popolazione. Secondo una recente meta-analisi il Bangladesh ha la più alta prevalenza di infezione da H. pylori tra i paesi asiatici,86 %

La resistenza antimicrobica dell’H. pylori è una questione urgente e globale. Oltre alla claritromicina, è aumentata in tutto il mondo anche la resistenza al metronidazolo e ai fluorochinoloni. Un recente studio in Bangladesh ha mostrato una resistenza alla claritromicina, al metronidazolo e alla levofloxacina rispettivamente al 39,3%, 94,6% e 66,1%. Al contrario, la resistenza all’amoxicillina è piuttosto bassa, 3,6%.

Dalla sua scoperta, vari regimi di eradicazione dell'H. pylori sono stati studiati in tutto il mondo con efficacia variabile. Le recenti linee guida VI di Maastricht raccomandano, se possibile, il test di sensibilità prima di prescrivere il trattamento di prima linea. Altrimenti, per il trattamento dell'H. pylori è raccomandata la terapia quadrupla con bismuto o non bismuto seguita da levofloxacina contenente una terapia tripla o quadrupla per 14 giorni. Sebbene questi regimi terapeutici forniscano tassi di eradicazione accettabili dell'H. pylori, la doppia e tripla resistenza agli antibiotici influisce negativamente sull'efficacia di questi regimi. Inoltre, questi regimi possono favorire la resistenza, a causa della terapia prolungata con più antibiotici. Per prevenire la futura resistenza antimicrobica è necessaria una nuova strategia in grado di eradicare l’H. pylori e di ridurre l’esposizione agli antibiotici.

L'amoxicillina è un antibiotico beta-lattamico che inibisce la sintesi della parete cellulare delle cellule che si replicano attivamente e agisce in modo dipendente dal tempo, il che significa che più tempo il livello plasmatico di amoxicillina rimane al di sopra della MIC, migliore è l'efficacia. Pertanto, l’aumento della frequenza di dosaggio potenzia l’azione battericida dell’amoxicillina. Il PPI riduce l’acidità intragastrica. L’aumento della frequenza di dosaggio degli IPP mantiene efficace la soppressione acida nell’arco di 24 ore. Ciò promuove la replicazione di H. pylori e facilita l'azione dell'amoxicillina. La doppia terapia ad alte dosi con esomeprazolo e amoxicillina potrebbe rappresentare un’alternativa per l’eradicazione dell’H. pylori in un’era di crescente resistenza antimicrobica. Per questo motivo questo studio è stato disegnato per confrontare l’efficacia della doppia terapia ad alte dosi di amoxicillina-esomeprazolo con la tripla terapia contenente levofloxacina per l’eradicazione dell’H. pylori.

Domanda di ricerca:

La doppia terapia con amoxicillina-esomeprazolo ad alte dosi non è inferiore alla tripla terapia contenente levofloxacina per l’eradicazione dell’Helicobacter pylori?

Obiettivo generale:

Confrontare l'efficacia della doppia terapia ad alte dosi di amoxicillina-esomeprazolo con la tripla terapia contenente levofloxacina per l'eradicazione dell'Helicobacter pylori in un ospedale di terzo livello.

Obiettivi specifici:

1. Per identificare l'infezione da H. pylori sulla base del test dell'antigene fecale e del test rapido dell'ureasi nei pazienti dispeptici
2. Per identificare lo stato di H. pylori sulla base del test dell’antigene fecale 4 settimane dopo la duplice terapia ad alte dosi di amoxicillina-esomeprazolo.
3. Per identificare lo stato di H. pylori sulla base del test dell'antigene fecale 4 settimane dopo la tripla terapia contenente levofloxacina.
4. Valutare l’efficacia della duplice terapia ad alte dosi di amoxicillina-esomeprazolo per l’eradicazione dell’H. pylori
5. Valutare l'efficacia della tripla terapia contenente levofloxacina per l'eradicazione dell'H. pylori
6. Confrontare l’efficacia della duplice terapia ad alte dosi di amoxicillina-esomeprazolo con la tripla terapia contenente levofloxacina per l’eradicazione dell’H. pylori

Disegno dello studio: studio randomizzato e controllato in singolo cieco

Popolazione in studio: pazienti con sintomi dispeptici frequentanti il ​​reparto ambulatoriale di Gastroenterologia, BSMMU-Dhaka che soddisfano i criteri di inclusione ed esclusione.

Criterio di inclusione:

1. Età ≥ 18 anni
2. Pazienti dispeptici con test rapido dell'ureasi e test dell'antigene fecale positivi
3. pazienti che danno il consenso informato scritto

Criteri di esclusione:

1. Trattamento con inibitori della pompa protonica, antagonisti dei recettori H2, preparazione di bismuto nelle ultime 2 settimane o antibiotici nelle 4 settimane precedenti lo studio.
2. Precedente terapia di eradicazione dell'H. pylori
3. Pazienti con ulcera duodenale complicata (sanguinamento attivo e perforazione)
4. Pazienti con assunzione regolare di FANS o steroidi.
5. Intervento chirurgico che potrebbe influenzare la secrezione acida gastrica (resezione del tratto gastrointestinale superiore o vagotomia)
6. Caso noto di tumore maligno
7. Comorbilità avanzate (es. CLD, CKD, insufficienza cardiorespiratoria, malattia tiroidea nota)
8. partecipanti che sono incinte, che allattano o che intendono iniziare una gravidanza durante la durata dello studio.

Calcolo della dimensione del campione:

Risultati numerici dei test di non inferiorità per il rapporto di due proporzioni Statistiche del test: test del punteggio di verosimiglianza di Ferrington e Manning

Le dimensioni dei campioni di 32 nel gruppo 1 e 32 nel gruppo 2 raggiungono una potenza dell'81,041% per rilevare un rapporto di margine di non inferiorità nelle proporzioni del gruppo di 0,950. la proporzione del gruppo di riferimento è 0,8900. si presuppone che la proporzione del gruppo di trattamento sia 0,8455 nell'ipotesi nulla di inferiorità. La potenza è stata calcolata per il caso in cui la proporzione effettiva del gruppo di trattamento è 1,0000. la statistica del test utilizzata è il test del punteggio unilaterale. Il livello di significatività del test è 0,050.

Considerando un tasso di abbandono del 10%, verranno raccolti 35 campioni in ciascun gruppo. La dimensione totale del campione sarà di 70.

Raccolta dati:

Pazienti consecutivi con dispepsia diagnosticata sulla base di un'anamnesi rilevante saranno inizialmente arruolati nello studio mantenendo i criteri di inclusione ed esclusione dal dipartimento ambulatoriale di Gastroenterologia, BSMMU. Campioni di feci fresche verranno raccolti da tutti i pazienti dispeptici in un contenitore sterile per il test dell'antigene nelle feci. Il test dell'antigene delle feci verrà effettuato mediante dosaggio immunocromatografico in una sola fase (CerTest Biotec S.L. Spagna). I pazienti positivi al test dell'antigene fecale verranno ulteriormente sottoposti a endoscopia del tratto gastrointestinale superiore dopo un'adeguata valutazione e assicurandosi che il paziente sia idoneo all'endoscopia. L'endoscopia verrà eseguita da un consulente senior esperto e assistito dal ricercatore stesso utilizzando la macchina per endoscopia Olympus GIF-H190. Qualsiasi lesione della mucosa (ad es. gastrite, ulcera gastrica, ulcera duodenale, erosione) sarà annotata nella scheda tecnica e la biopsia (una dall'antro e una dal corpo) verrà eseguita per il test rapido dell'ureasi. Verrà inoltre eseguita un'ulteriore biopsia per lesioni dall'aspetto sospetto. Il test rapido dell'ureasi sarà effettuato con terreni RUT ottenuti dal dipartimento di microbiologia. Sarà composto da soluzione di urea al 40%, rosso neutro allo 0,01% e acqua distillata.it sarà conservato a 37 gradi centigradi in un'incubatrice per 24 nel dipartimento di microbiologia. Il risultato sarà considerato positivo quando il colore cambierà da giallo a rosa. I pazienti positivi sia al SAT che al RUT verranno infine inclusi nello studio. I sintomi dispeptici su una scala Likert a 5 punti verranno registrati al momento dell'arruolamento.

I 70 pazienti selezionati verranno quindi assegnati in modo casuale mediante il metodo generato dal computer in due gruppi: Gruppo A e Gruppo B con 35 pazienti in ciascun gruppo.

Il gruppo A riceverà una doppia terapia con amoxicillina-esomeprazolo ad alte dosi, ovvero amoxicillina 1 g ogni 8 ore dopo il pasto ed esomeprazolo 40 mg 8 ore 30 minuti prima del pasto per 14 giorni. I pazienti del gruppo B riceveranno levofloxacina contenente una tripla terapia ovvero levofloxacina 500 mg una volta al giorno dopo il pasto, amoxicillina 1 g ogni 12 ore dopo il pasto ed esomeprazolo 20 mg 12 ore 30 minuti prima del pasto per 14 giorni.

I pazienti non saranno a conoscenza del gruppo di trattamento che stanno ricevendo, ma lo sperimentatore sarà a conoscenza dell'assegnazione del trattamento.

I pazienti verranno seguiti alla fine della terapia (giorno 14) per verificare la compliance al farmaco (utilizzando la scheda di monitoraggio della compliance del farmaco e la striscia di medicinale vuota) e per la registrazione di eventuali effetti collaterali sia di persona che per telefono. 1 mese dopo il completamento della terapia, verrà raccolto un campione di feci fresche da tutti i pazienti per ripetere il test dell'antigene nelle feci e verrà registrata l'eradicazione dell'H. pylori per ciascun gruppo. I pazienti che presentavano una lesione della mucosa al momento dell'arruolamento verranno sottoposti anche a ripetere l'endoscopia del tratto gastrointestinale superiore per la rivalutazione della lesione della mucosa. I sintomi dispeptici attraverso il punteggio Likert a 5 punti verranno inoltre registrati per ciascun gruppo 1 mese dopo il completamento della terapia per verificare eventuali miglioramenti o meno.

Analisi statistica:

Per analizzare i dati raccolti verranno utilizzati i seguenti passaggi:

• I dati inseriti verranno controllati, verificati e analizzati dal software IBM® SPSS® Statistics 25 (programma statistico per le scienze sociali).
• I dati saranno presentati in forma tabellare, figurativa e diagrammatica.
• Per l'analisi dei dati verranno applicati test statistici appropriati. Dati numerici, ad es. Età, il punteggio della scala Likert per la dispepsia sarà espresso come media ± deviazione standard e mediana (intervallo), dati qualitativi ad es. sesso, test antigene fecale, endoscopia GIT superiore saranno espressi come frequenza e percentuale.
• Le caratteristiche di base dei pazienti dello studio e i risultati saranno valutati utilizzando il test t di Student, l'ANOVA, il test del Chi quadrato o il test esatto di Fisher, a seconda dei casi. I fattori che influenzano l'efficacia della terapia di eradicazione sono stati valutati mediante analisi univariata e multivariata
• Un valore P inferiore a 0,05 sarà considerato significativo con un intervallo di confidenza del 95% (IC 95%).

Strategia di garanzia della qualità Questo sarà uno studio di controllo randomizzato in cieco singolo. Verrà effettuata un'ampia revisione della letteratura e il ricercatore sarà sufficientemente formato. I criteri di inclusione ed esclusione saranno rigorosamente mantenuti. Ogni fase dello studio sarà svolta sotto la diretta supervisione della guida. La completezza e la qualità dei dati raccolti saranno garantite da attività di supervisione, controllo e monitoraggio regolari e routinari. La guida esaminerà in modo casuale la procedura di raccolta dei dati. Le informazioni raccolte dal paziente verranno controllate e ricontrollate con la cartella clinica. Verranno organizzati regolarmente incontri con la guida e la co-guida per discutere lo stato di avanzamento della raccolta dei dati. La pulizia dei dati verrà eseguita prima della modifica nel computer per l'analisi. Dopo aver ottenuto i risultati di un quarto dei soggetti di studio, verrà organizzato un incontro di revisione con la guida e la questione emersa verrà affrontata adeguatamente. Prima di inserire i dati nel computer per l'analisi, la guida effettuerà un controllo casuale del 2% dei dati. I dati irrilevanti e incoerenti verranno scartati. Dopo la raccolta dei dati, verrà organizzato un incontro con la guida a intervalli settimanali per discutere sullo stato di avanzamento della stesura e della presentazione della tesi.

Riservatezza:

Tutte le informazioni raccolte dai pazienti, compresi i risultati dei test di laboratorio, saranno mantenute riservate sotto la responsabilità del ricercatore principale. Nessun altro oltre agli investigatori, alle autorità di regolamentazione e al comitato di revisione istituzionale avrà accesso a tali informazioni. L'identità del paziente non verrà rivelata durante l'analisi o la pubblicazione dei risultati dello studio