Wirksamkeit von Amoxicillin-Esomeprazol HDDT im Vergleich zur Levofloxacin-Dreifachtherapie zur H.-Pylori-Eradikation: Eine RCT

Einführung:

Eine Helicobacter-pylori-Infektion ist eine der häufigsten Infektionen weltweit und stellt eine Hauptursache für Gastritis, Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre sowie Schleimhaut-assoziiertes Lymphom des Lymphgewebes dar. Darüber hinaus wird H. pylori von der Internationalen Agentur für Krebsforschung und der WHO als Karzinogen der Klasse 1 anerkannt. Es ist der wichtigste Risikofaktor für die Entstehung von Magenkrebs, dessen rechtzeitige Beseitigung zu einer Risikominderung um 75 % führen könnte.

H. pylori-Infektionen sind in Entwicklungsländern höher als in industriell entwickelten Ländern und die Prävalenz variiert zwischen Bevölkerungsgruppen und Gruppen innerhalb derselben Bevölkerung. Laut einer aktuellen Metaanalyse weist Bangladesch die höchste Prävalenz von H. pylori-Infektionen unter asiatischen Ländern auf86 %

Die antimikrobielle Resistenz gegen H. pylori ist ein dringendes, globales Problem. Neben Clarithromycin nehmen weltweit auch Resistenzen gegen Metronidazol und Fluorchinolone zu. Eine kürzlich in Bangladesch durchgeführte Studie ergab, dass die Resistenz gegen Clarithromycin, Metronidazol und Levofloxacin bei 39,3 %, 94,6 % bzw. 66,1 % liegt. Im Gegensatz dazu ist die Amoxicillin-Resistenz mit 3,6 % recht gering.

Seit seiner Entdeckung wurden weltweit verschiedene Therapien zur Eradikation von H. pylori mit unterschiedlicher Wirksamkeit untersucht. Die aktuelle VI-Leitlinie von Maastricht empfiehlt, wenn möglich, eine Empfindlichkeitsprüfung vor der Verschreibung einer Erstbehandlung. Andernfalls wird zur Behandlung von H. pylori eine Vierfachtherapie mit oder ohne Bismut und anschließend eine Dreifach- oder Vierfachtherapie mit Levofloxacin über einen Zeitraum von 14 Tagen empfohlen. Obwohl diese Behandlungsschemata akzeptable Eradikationsraten für H. pylori liefern, wirkt sich die doppelte und dreifache Resistenz gegen Antibiotika negativ auf die Wirksamkeit dieser Schemata aus. Darüber hinaus können diese Therapien aufgrund einer längeren Therapie mit mehreren Antibiotika Resistenzen fördern. Um zukünftige antimikrobielle Resistenzen zu verhindern, ist eine neue Strategie erforderlich, mit der H. pylori ausgerottet und die Antibiotikaexposition verringert werden kann.

Amoxicillin ist ein Beta-Lactam-Antibiotikum, das die Zellwandsynthese aktiv replizierender Zellen hemmt und zeitabhängig wirkt. Das heißt, je länger der Amoxicillin-Plasmaspiegel über der MHK bleibt, desto besser ist die Wirksamkeit. Eine Erhöhung der Dosierungshäufigkeit verstärkt also die bakterizide Wirkung von Amoxicillin. PPI reduziert die Magensäure. Durch Erhöhen der Dosierungshäufigkeit von PPI wird die Säureunterdrückung über einen Zeitraum von 24 Stunden wirksam aufrechterhalten. Dies fördert die H. pylori-Replikation und erleichtert die Wirkung von Amoxicillin. Eine hochdosierte Doppeltherapie mit Esomeprazol und Amoxicillin könnte in einer Zeit wachsender antimikrobieller Resistenzen eine Alternative zur H. pylori-Eradikation sein. Aus diesem Grund wurde diese Studie entwickelt, um die Wirksamkeit einer hochdosierten Amoxicillin-Esomeprazol-Doppeltherapie mit einer Levofloxacin-haltigen Dreifachtherapie zu vergleichen die Ausrottung von H. pylori.

Fragestellung:

Ist die hochdosierte Amoxicillin-Esomeprazol-Doppeltherapie der Levofloxacin-haltigen Dreifachtherapie zur Eradikation von Helicobacter pylori nicht unterlegen?

Allgemeines Ziel:

Vergleich der Wirksamkeit einer Amoxicillin-Esomeprazol-Hochdosis-Doppeltherapie mit einer Levofloxacin-haltigen Dreifachtherapie zur Eradikation von Helicobacter pylori in einem Krankenhaus der Tertiärversorgung.

Bestimmte Ziele:

1. Zur Identifizierung einer H. pylori-Infektion anhand eines Stuhlantigentests und eines Urease-Schnelltests bei dyspeptischen Patienten
2. Zur Identifizierung des H. pylori-Status anhand eines Stuhlantigentests 4 Wochen nach der Hochdosis-Doppeltherapie mit Amoxicillin und Esomeprazol.
3. Zur Identifizierung des H. pylori-Status anhand eines Stuhlantigentests 4 Wochen nach einer Levofloxacin-haltigen Dreifachtherapie.
4. Um die Wirksamkeit einer Amoxicillin-Esomeprazol-Hochdosis-Doppeltherapie zur H. pylori-Eradikation zu beurteilen
5. Beurteilung der Wirksamkeit einer Levofloxacin-haltigen Dreifachtherapie zur H. pylori-Eradikation
6. Vergleich der Wirksamkeit einer Amoxicillin-Esomeprazol-Hochdosis-Doppeltherapie mit einer Levofloxacin-haltigen Dreifachtherapie zur H. pylori-Eradikation

Studiendesign: einfach verblindete, randomisierte, kontrollierte Studie

Studienpopulation: Patienten mit dyspeptischen Symptomen, die die ambulante Abteilung für Gastroenterologie, BSMMU-Dhaka, aufsuchen und die Einschluss- und Ausschlusskriterien erfüllen.

Einschlusskriterien:

1. Alter ≥ 18 Jahre
2. Dyspeptische Patienten mit positivem Urease-Schnelltest und Stuhlantigentest
3. Patienten, die eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben

Ausschlusskriterien:

1. Behandlung mit Protonenpumpenhemmer, H2-Rezeptorantagonist, Wismutpräparat innerhalb der letzten 2 Wochen oder Antibiotika innerhalb von 4 Wochen vor der Studie.
2. Vorherige H. pylori-Eradikationstherapie
3. Patienten mit kompliziertem Zwölffingerdarmgeschwür (aktive Blutung und Perforation)
4. Patienten mit regelmäßiger Einnahme von NSAIDs oder Steroiden.
5. Chirurgischer Eingriff, der die Magensäuresekretion beeinträchtigen könnte (Resektion des oberen Gastrointestinaltrakts oder Vagotomie)
6. Bekannter Fall einer bösartigen Erkrankung
7. Fortgeschrittene Komorbiditäten (z.B. CLD, CKD, Herz-Kreislauf-Versagen, bekannte Schilddrüsenerkrankung)
8. Teilnehmerinnen, die schwanger sind, stillen oder beabsichtigen, innerhalb der Studiendauer schwanger zu werden.

Berechnung der Stichprobengröße:

Numerische Ergebnisse für Nicht-Minderwertigkeitstests für das Verhältnis zweier Proportionen. Teststatistik: Ferrington & Manning Likelihood Score Test

Stichprobengrößen von 32 in Gruppe 1 und 32 in Gruppe 2 erreichen eine Aussagekraft von 81,041 % zur Erkennung eines Nicht-Minderwertigkeitsmargenverhältnisses in den Gruppenanteilen von 0,950. der Bezugsgruppenanteil beträgt 0,8900. Der Anteil der Behandlungsgruppe wird unter der Nullhypothese der Minderwertigkeit mit 0,8455 angenommen. Die Trennschärfe wurde für den Fall berechnet, dass der tatsächliche Behandlungsgruppenanteil 1,0000 beträgt. Als Teststatistik wird der einseitige Score-Test verwendet. Das Signifikanzniveau des Tests beträgt 0,050.

Unter Berücksichtigung einer Abbrecherquote von 10 % werden in jeder Gruppe 35 Proben entnommen. Die Gesamtstichprobengröße beträgt 70.

Datensammlung:

Konsekutive Patienten mit Dyspepsie, die auf der Grundlage einer relevanten Anamnese diagnostiziert wurden, werden zunächst in die Studie aufgenommen, wobei die Einschluss- und Ausschlusskriterien der ambulanten Abteilung für Gastroenterologie, BSMMU, beibehalten werden. Von allen dyspeptischen Patienten wird eine frische Stuhlprobe in einem sterilen Behälter für den Stuhlantigentest entnommen. Der Stuhlantigentest wird mit einem einstufigen chromatographischen Immunoassay (CerTest Biotec S.L. Spanien) durchgeführt. Bei Patienten mit positivem Stuhlantigentest wird nach ordnungsgemäßer Untersuchung und Sicherstellung, dass der Patient für die Endoskopie geeignet ist, eine weitere Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts durchgeführt. Die Endoskopie wird von einem erfahrenen leitenden Berater durchgeführt und vom Forscher selbst unter Verwendung des Endoskopiegeräts Olympus GIF-H190 unterstützt. Jede Schleimhautläsion (z.B. Gastritis, Magengeschwür, Zwölffingerdarmgeschwür, Erosion) werden im Datenblatt vermerkt und es wird eine Biopsie (eine aus dem Antrum und eine aus dem Korpus) für einen Urease-Schnelltest entnommen. Bei verdächtig aussehenden Läsionen wird außerdem eine zusätzliche Biopsie durchgeführt. Der Urease-Schnelltest wird mit RUT-Medien durchgeführt, die von der Abteilung für Mikrobiologie bezogen wurden. Es besteht aus 40 % Harnstofflösung, 0,01 % Neutralrot und destilliertem Wasser wird bei 37 Grad Celsius in einem Inkubator für 24 Tage in der Abteilung für Mikrobiologie aufbewahrt. Das Ergebnis gilt als positiv, wenn sich die Farbe von Gelb nach Rosa ändert. Patienten, die sowohl im SAT als auch im RUT positiv sind, werden schließlich in die Studie aufgenommen. Bei der Einschreibung werden dyspeptische Symptome auf einer 5-Punkte-Likert-Skala erfasst.

Ausgewählte 70 Patienten werden dann nach dem Zufallsprinzip per computergenerierter Methode in zwei Gruppen eingeteilt – Gruppe A und Gruppe B mit 35 Patienten in jeder Gruppe.

Gruppe A erhält eine Amoxicillin-Esomeprazol-Hochdosis-Doppeltherapie, die 14 Tage lang 1 g Amoxicillin 8 Stunden nach der Mahlzeit und 40 mg Esomeprazol 8 Stunden 30 Minuten vor der Mahlzeit enthält. Patienten der Gruppe B erhalten eine Levofloxacin-haltige Dreifachtherapie, die aus Levofloxacin 500 mg einmal täglich nach der Mahlzeit, Amoxicillin 1 g 12 Stunden nach der Mahlzeit und Esomeprazol 20 mg 12 Stunden 30 Minuten vor der Mahlzeit für 14 Tage besteht.

Den Patienten ist nicht bekannt, welche Behandlungsgruppe sie erhalten, aber der Prüfer weiß über die Behandlungszuordnung Bescheid.

Die Patienten werden am Ende der Therapie (Tag 14) hinsichtlich der Medikamenteneinhaltung (unter Verwendung einer Karte zur Überwachung der Medikamenteneinhaltung und eines leeren Medikamentenstreifens) und zur Aufzeichnung etwaiger Nebenwirkungen entweder persönlich oder telefonisch nachuntersucht. 1 Monat nach Abschluss der Therapie wird von allen Patienten eine frische Stuhlprobe für einen wiederholten Stuhlantigentest entnommen und die H. pylori-Eradikation wird für jede Gruppe aufgezeichnet. Patienten, die bei der Aufnahme eine Schleimhautläsion aufwiesen, werden außerdem einer wiederholten Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts unterzogen, um die Schleimhautläsion erneut zu beurteilen. Dyspeptische Symptome mittels 5-Punkte-Likert-Score werden ebenfalls für jede Gruppe 1 Monat nach Abschluss der Therapie aufgezeichnet, um festzustellen, ob eine Verbesserung vorliegt oder nicht.

Statistische Analyse:

Zur Analyse der gesammelten Daten werden folgende Schritte durchgeführt:

• Die eingegebenen Daten werden von der Software IBM® SPSS® Statistics 25 (Statistikprogramm für Sozialwissenschaften) überprüft, verifiziert und analysiert.
• Die Daten werden tabellarisch, grafisch und diagrammartig dargestellt.
• Für die Datenanalyse werden geeignete statistische Tests angewendet. Numerische Daten, z.B. Alter, Likert-Skala-Score für Dyspepsie wird als Mittelwert ± Standardabweichung und Median (Bereich) ausgedrückt, qualitative Daten, z. B. Geschlecht, Stuhlantigentest, Endoskopie des oberen Gastrointestinaltrakts werden als Häufigkeit und Prozentsatz ausgedrückt.
• Die Ausgangsmerkmale der Studienpatienten und -ergebnisse werden je nach Bedarf mithilfe des Student-T-Tests, der ANOVA, des Chi-Quadrat-Tests oder des exakten Fisher-Tests bewertet. Faktoren, die die Wirksamkeit der Eradikationstherapie beeinflussen, wurden durch univariate und multivariate Analyse bewertet
• Ein P-Wert von weniger als 0,05 wird bei einem 95 %-Konfidenzintervall (95 %-KI) als signifikant angesehen.

Qualitätssicherungsstrategie Dies wird eine einfach verblindete, randomisierte Kontrollstudie sein. Es wird eine umfassende Literaturrecherche durchgeführt und der Prüfer wird ausreichend geschult. Einschluss- und Ausschlusskriterien werden strikt eingehalten. Jeder Schritt der Studie wird unter direkter Aufsicht des Reiseleiters durchgeführt. Die Vollständigkeit und Qualität der erhobenen Daten wird durch regelmäßige und routinemäßige Überwachung, Kontrolle und Überwachung sichergestellt. Der Guide wird das Datenerhebungsverfahren stichprobenartig überprüfen. Die vom Patienten gesammelten Informationen werden überprüft und erneut mit der Krankenakte abgeglichen. Mit dem Guide und dem Co-Guide werden regelmäßig Terminbesprechungen vereinbart, um den Fortschritt der Datenerfassung zu besprechen. Die Datenbereinigung erfolgt vor der Bearbeitung im Computer zur Analyse. Nachdem die Ergebnisse eines Viertels der Studienteilnehmer vorliegen, wird ein Überprüfungstreffen mit dem Leitfaden vereinbart und das aufgetretene Problem wird ordnungsgemäß behandelt. Bevor Daten zur Analyse in den Computer eingegeben werden, führt der Reiseleiter eine Stichprobenprüfung von 2 % der Daten durch. Irrelevante und inkonsistente Daten werden verworfen. Nach der Datenerhebung wird in wöchentlichen Abständen ein Treffen mit dem Reiseleiter vereinbart, um den Fortschritt beim Verfassen und Einreichen der Abschlussarbeit zu besprechen.

Vertraulichkeit:

Alle von den Patienten gesammelten Informationen, einschließlich der Ergebnisse der Labortests, werden unter der Verantwortung des Hauptprüfers vertraulich behandelt. Niemand außer den Ermittlern, den Regulierungsbehörden und dem Ausschuss des institutionellen Prüfungsausschusses hat Zugang zu solchen Informationen. Die Identität des Patienten wird bei der Analyse oder Veröffentlichung der Studienergebnisse nicht preisgegeben