Epigenomický podpis eozinofilní granulomatózy s polyangiitidou (EPI-EGPA)

Pozadí a zdůvodnění. Eozinofilní granulomatóza s polyangiitidou (EGPA) je vzácné multisystémové imunitně zprostředkované onemocnění řazené jak mezi vaskulitidy asociované s ANCA, tak mezi hypereozinofilní poruchy. Současné vědecké poznatky popisují EGPA jako komplexní nebo multifaktoriální povahu onemocnění, tj. onemocnění je spouštěno kombinací dědičných genetických variant a faktorů prostředí. Termín "epigenetika" se týká dědičných změn v genové expresi, které neodpovídají variaci v základní sekvenci DNA. V souvislosti s různými autoimunitními onemocněními podobnými EGPA a v souvislosti s astmatem (stav, kterým trpí téměř všichni pacienti s EGPA), několik studií zdůraznilo, že epigenetika hraje zásadní roli v patogenezi/patofyziologii a že zejména může potenciálně představují mechanismus, kterým expozice životního prostředí interagují s genetikou a způsobují onemocnění. Studium epigenetiky (a jmenovitě metylace DNA jako nejvíce prozkoumaného epigenetického mechanismu) v EGPA by proto mohlo vést k hluboké znalosti patologie a zejména k identifikaci epigenetických markerů, využitelných při diagnostice, nebo při sledování aktivity onemocnění, popř. v predikci odpovědi na farmakologickou léčbu.

Cíle. Primárním cílem je identifikace lokusů, jejichž úroveň methylace souvisí s patologií (tj. epigenetické markery onemocnění). Sekundárními cíli jsou: identifikace lokusů, jejichž úroveň metylace koreluje s odpovědí na léčbu lékem Mepolizumab u pacientů postižených onemocněním (tj. epigenetické markery predikující odpověď na mepolizumab); identifikace genů, jejichž úroveň transkripce souvisí s onemocněním, a proteinů, jejichž plazmatická koncentrace souvisí s onemocněním (tímto způsobem očekáváme vyhodnocení účinků epigenetické variace na expresi genu/proteinu a identifikaci odpovídajících biologických cest); identifikace epigenetických prediktorů výsledků onemocnění, např. remise, relaps, přežití; identifikaci epigenetických markerů hlavních subfenotypů onemocnění, tedy podskupin ANCA+ a ANCA-.

Studovat design. Observační případ-kontrolní studie na biologických vzorcích. Studie je rozdělena do dvou různých částí: První část je celogenomová studie asociace případové kontroly metylace DNA. Celogenomový metylační profil získaný ze vzorků krve od 300 pacientů bude porovnán s metylačním profilem v krvi zdravých jedinců. Druhá část je prediktivní studie, jejímž cílem je posoudit, zda lze epigenetiku použít k predikci odpovědi na mepolizumab. Tato část studie bude pokrývat podskupinu studované populace sestávající z 50 pacientů, kteří podstoupí léčbu mepolizumabem (jako součást své klinické rutiny) a kterým bude odebrán vzorek krve před zahájením léčby mepolizumabem. Z krve bude získán nejen celogenomový metylační profil (jako u všech ostatních pacientů zařazených do studie), ale také transkriptomický profil. Tyto profily budou analyzovány za účelem hledání lokusů, jejichž úroveň methylace a/nebo exprese koreluje s odpovědí na léčbu mepolizumabem.