La firma epigenomica della granulomatosi eosinofila con poliangioite (EPI-EGPA)

Contesto e motivazione. La Granulomatosi Eosinofila con Poliangioite (EGPA) è una rara malattia multisistemica immunomediata classificata sia tra le vasculiti ANCA-associate che tra i disturbi ipereosinofilici. Le attuali conoscenze scientifiche descrivono l’EGPA come una malattia di natura complessa o multifattoriale, vale a dire che la malattia è innescata da una combinazione di varianti genetiche ereditarie e fattori ambientali. Il termine "epigenetica" si riferisce ad alterazioni ereditarie nell'espressione genica che non corrispondono ad una variazione nella sequenza del DNA sottostante. Nell’ambito di diverse malattie autoimmuni simili all’EGPA e nell’ambito dell’asma (patologia di cui soffrono quasi tutti i pazienti con EGPA), diversi studi hanno evidenziato che l’epigenetica gioca un ruolo fondamentale nella patogenesi/fisiopatologia e che in particolare può potenzialmente rappresentano il meccanismo attraverso il quale le esposizioni ambientali interagiscono con la genetica per causare la malattia. Pertanto, lo studio dell’epigenetica (e in particolare della metilazione del DNA come meccanismo epigenetico più studiato) nell’EGPA potrebbe portare ad una conoscenza approfondita della patologia e in particolare all’identificazione di marcatori epigenetici, utili nella diagnosi, o nel monitoraggio dell’attività della malattia, o nel predire la risposta al trattamento farmacologico.

Obiettivi. L'obiettivo primario è l'identificazione dei loci il cui livello di metilazione è associato alla patologia (es. marcatori epigenetici della malattia). Gli obiettivi secondari sono: identificazione di loci il cui livello di metilazione correla con la risposta al trattamento con il farmaco Mepolizumab nei pazienti affetti dalla malattia (es. marcatori epigenetici predittivi di risposta al mepolizumab); identificazione di geni il cui livello di trascrizione è correlato alla malattia e di proteine ​​la cui concentrazione plasmatica è correlata alla malattia (in questo modo, ci aspettiamo di valutare gli effetti della variazione epigenetica sull'espressione genica/proteica e di identificare le corrispondenti vie biologiche); identificazione di predittori epigenetici degli esiti della malattia, ad es. remissione, ricaduta, sopravvivenza; identificazione di marcatori epigenetici dei principali sottofenotipi della malattia, ovvero i sottogruppi ANCA+ e ANCA-.

Progettazione dello studio. Studio osservazionale caso-controllo su campioni biologici. Lo studio è diviso in due parti diverse: la prima parte è uno studio di associazione caso-controllo sulla metilazione del DNA sull'intero genoma. Il profilo di metilazione dell'intero genoma derivato da campioni di sangue di 300 pazienti sarà confrontato con il profilo di metilazione nel sangue di individui sani. La seconda parte è uno studio predittivo, volto a valutare se l'epigenetica può essere utilizzata per prevedere la risposta al mepolizumab. Questa parte dello studio coprirà un sottogruppo della popolazione in studio, composto da 50 pazienti che saranno sottoposti a trattamento con Mepolizumab (come parte della loro routine clinica) e il cui campione di sangue verrà prelevato prima di iniziare la terapia con Mepolizumab. Dal sangue sarà ottenuto non solo il profilo di metilazione dell'intero genoma (come per tutti gli altri pazienti inclusi nello studio), ma anche il profilo trascrittomico. Questi profili verranno analizzati per ricercare loci il cui livello di metilazione e/o espressione sia correlato alla risposta al trattamento con Mepolizumab.