Die epigenomische Signatur der eosinophilen Granulomatose mit Polyangiitis (EPI-EGPA)

Hintergrund und Begründung. Die eosinophile Granulomatose mit Polyangiitis (EGPA) ist eine seltene immunvermittelte Multisystemerkrankung, die sowohl der ANCA-assoziierten Vaskulitis als auch den hypereosinophilen Erkrankungen zugeordnet wird. Aktuelle wissenschaftliche Erkenntnisse beschreiben EGPA als eine komplexe oder multifaktorielle Erkrankung, d. h. die Erkrankung wird durch eine Kombination von vererbten genetischen Varianten und Umweltfaktoren ausgelöst. Der Begriff „Epigenetik“ bezieht sich auf vererbbare Veränderungen der Genexpression, die keiner Variation in der zugrunde liegenden DNA-Sequenz entsprechen. Im Zusammenhang mit verschiedenen EGPA-ähnlichen Autoimmunerkrankungen und im Zusammenhang mit Asthma (einer Erkrankung, an der fast alle EGPA-Patienten leiden) haben mehrere Studien hervorgehoben, dass die Epigenetik eine grundlegende Rolle in der Pathogenese/Pathophysiologie spielt und dass sie insbesondere potenziell eine Rolle spielen kann stellen den Mechanismus dar, durch den Umwelteinflüsse mit der Genetik interagieren und die Krankheit verursachen. Daher könnte die Untersuchung der Epigenetik (und insbesondere der DNA-Methylierung als am meisten untersuchter epigenetischer Mechanismus) bei EGPA zu einem tiefgreifenden Wissen über die Pathologie und insbesondere zur Identifizierung epigenetischer Marker führen, die für die Diagnose oder die Überwachung der Krankheitsaktivität nützlich sind bei der Vorhersage des Ansprechens auf eine pharmakologische Behandlung.

Ziele. Das Hauptziel ist die Identifizierung von Loci, deren Methylierungsgrad mit der Pathologie assoziiert ist (d. h. epigenetische Marker der Krankheit). Die sekundären Ziele sind: Identifizierung von Loci, deren Methylierungsgrad mit dem Ansprechen auf die Behandlung mit dem Medikament Mepolizumab bei von der Krankheit betroffenen Patienten korreliert (d. h. epigenetische Marker, die das Ansprechen auf Mepolizumab vorhersagen); Identifizierung von Genen, deren Transkriptionsniveau mit der Krankheit zusammenhängt, und von Proteinen, deren Plasmakonzentration mit der Krankheit zusammenhängt (auf diese Weise erwarten wir, die Auswirkungen der epigenetischen Variation auf die Gen-/Proteinexpression zu bewerten und die entsprechenden biologischen Wege zu identifizieren); Identifizierung epigenetischer Prädiktoren für Krankheitsausgänge, z.B. Remission, Rückfall, Überleben; Identifizierung epigenetischer Marker der wichtigsten Krankheitssubphänotypen, d. h. der ANCA+- und ANCA--Untergruppen.

Studiendesign. Beobachtende Fall-Kontroll-Studie an biologischen Proben. Die Studie gliedert sich in zwei verschiedene Teile: Der erste Teil ist eine genomweite Fall-Kontroll-Assoziationsstudie zur DNA-Methylierung. Das aus Blutproben von 300 Patienten abgeleitete genomweite Methylierungsprofil wird mit dem Methylierungsprofil im Blut gesunder Personen verglichen. Der zweite Teil ist eine prädiktive Studie, die darauf abzielt zu beurteilen, ob die Epigenetik zur Vorhersage der Reaktion auf Mepolizumab genutzt werden kann. Dieser Teil der Studie deckt eine Untergruppe der Studienpopulation ab, bestehend aus 50 Patienten, die sich einer Behandlung mit Mepolizumab (im Rahmen ihrer klinischen Routine) unterziehen und deren Blutprobe vor Beginn der Mepolizumab-Therapie entnommen wird. Aus dem Blut wird nicht nur das genomweite Methylierungsprofil gewonnen (wie bei allen anderen in die Studie einbezogenen Patienten), sondern auch das transkriptomische Profil. Diese Profile werden analysiert, um nach Loci zu suchen, deren Methylierungsgrad und/oder Expression mit dem Ansprechen auf die Behandlung mit Mepolizumab korrelieren.