Den epigenomiske signatur af eosinofil granulomatose med polyangiitis (EPI-EGPA)

Baggrund og begrundelse. Eosinofil granulomatose med polyangiitis (EGPA) er en sjælden multisystem immun-medieret sygdom klassificeret både blandt ANCA-associeret vaskulitis og blandt hypereosinofile lidelser. Aktuel videnskabelig viden beskriver EGPA som en kompleks eller multifaktoriel karakter af sygdommen, dvs. sygdommen udløses af en kombination af arvelige genetiske varianter og miljøfaktorer. Udtrykket "epigenetik" henviser til arvelige ændringer i genekspression, som ikke svarer til en variation i den underliggende DNA-sekvens. I forbindelse med forskellige autoimmune sygdomme, der ligner EGPA og i forbindelse med astma (en tilstand, som næsten alle EGPA-patienter lider af), har flere undersøgelser fremhævet, at epigenetik spiller en fundamental rolle i patogenesen/patofysiologien, og at det især kan evt. repræsenterer den mekanisme, hvorved miljøeksponeringer interagerer med genetik for at forårsage sygdommen. Studier af epigenetik (og nemlig DNA-methylering som den mest undersøgte epigenetiske mekanisme) i EGPA kunne derfor føre til et dybtgående kendskab til patologien og især til identifikation af epigenetiske markører, der er nyttige til diagnosticering eller overvågning af sygdomsaktivitet, eller til at forudsige respons på farmakologisk behandling.

Mål. Det primære formål er identifikation af loci, hvis methyleringsniveau er forbundet med patologien (dvs. epigenetiske markører for sygdommen). De sekundære mål er: identifikation af loci, hvis methyleringsniveau korrelerer med responsen på behandling med lægemidlet Mepolizumab hos patienter, der er ramt af sygdommen (dvs. epigenetiske markører, der forudsiger respons på Mepolizumab); identifikation af gener, hvis transkriptionsniveau er relateret til sygdommen og af proteiner, hvis plasmakoncentration er relateret til sygdommen (på denne måde forventer vi at evaluere virkningerne af epigenetisk variation på gen-/proteinekspression og at identificere de tilsvarende biologiske veje); identifikation af epigenetiske prædiktorer for sygdomsudfald, f.eks. remission, tilbagefald, overlevelse; identifikation af epigenetiske markører for de vigtigste sygdomsunderfænotyper, dvs. ANCA+ og ANCA- undergrupperne.

Studere design. Observationel case-kontrol undersøgelse af biologiske prøver. Undersøgelsen er opdelt i to forskellige dele: Den første del er et genomomfattende DNA-methylering case-control association studie. Den genomomfattende methyleringsprofil afledt af blodprøver fra 300 patienter vil blive sammenlignet med methyleringsprofilen i blodet hos raske personer. Den anden del er et prædiktivt studie, der har til formål at vurdere, om epigenetik kan bruges til at forudsige responsen på Mepolizumab. Denne del af undersøgelsen vil dække en undergruppe af undersøgelsespopulationen, bestående af 50 patienter, som vil gennemgå behandling med Mepolizumab (som en del af deres kliniske rutine), og hvis blodprøve vil blive udtaget, før behandlingen med Mepolizumab påbegyndes. Ikke kun den genom-brede methyleringsprofil vil blive opnået fra blodet (som alle de andre patienter, der er inkluderet i undersøgelsen), men også den transkriptomiske profil. Disse profiler vil blive analyseret for at søge efter loci, hvis niveau af methylering og/eller ekspression korrelerer med responset på behandling med Mepolizumab.