Sygnatura epigenomiczna ziarniniakowatości eozynofilowej z zapaleniem naczyń (EPI-EGPA)

Tło i uzasadnienie. Eozynofilowa ziarniniakowatość z zapaleniem naczyń (EGPA) jest rzadką, wieloukładową chorobą o podłożu immunologicznym, zaliczaną zarówno do zapalenia naczyń związanego z ANCA, jak i do chorób hipereozynofilowych. Aktualna wiedza naukowa opisuje EGPA jako złożony lub wieloczynnikowy charakter choroby, tj. choroba jest wywoływana przez kombinację dziedzicznych wariantów genetycznych i czynników środowiskowych. Termin „epigenetyka” odnosi się do dziedzicznych zmian w ekspresji genów, które nie odpowiadają zmianom w podstawowej sekwencji DNA. W kontekście różnych chorób autoimmunologicznych podobnych do EGPA oraz w kontekście astmy (choroba, na którą cierpią prawie wszyscy pacjenci z EGPA) w kilku badaniach podkreślono, że epigenetyka odgrywa zasadniczą rolę w patogenezie/patofizjologii i że w szczególności może potencjalnie reprezentują mechanizm, dzięki któremu narażenie środowiskowe oddziałuje z genetyką, powodując chorobę. Zatem badanie epigenetyki (a mianowicie metylacji DNA jako najlepiej zbadanego mechanizmu epigenetycznego) w EGPA mogłoby prowadzić do dogłębnej wiedzy na temat patologii, a w szczególności do identyfikacji markerów epigenetycznych przydatnych w diagnostyce lub monitorowaniu aktywności choroby, lub w przewidywaniu odpowiedzi na leczenie farmakologiczne.

Cele. Podstawowym celem jest identyfikacja loci, których poziom metylacji jest powiązany z patologią (tj. epigenetyczne markery choroby). Drugorzędnymi celami są: identyfikacja loci, których poziom metylacji koreluje z odpowiedzią na leczenie lekiem Mepolizumab u pacjentów dotkniętych chorobą (tj. markery epigenetyczne predykcyjne odpowiedzi na mepolizumab); identyfikacja genów, których poziom transkrypcji jest powiązany z chorobą oraz białek, których stężenie w osoczu jest powiązane z chorobą (w ten sposób spodziewamy się ocenić wpływ zmienności epigenetycznej na ekspresję genu/białka i zidentyfikować odpowiednie szlaki biologiczne); identyfikacja epigenetycznych czynników predykcyjnych przebiegu choroby, np. remisja, nawrót, przeżycie; identyfikacja markerów epigenetycznych głównych podfenotypów chorób, tj. podzbiorów ANCA+ i ANCA-.

Projekt badania. Obserwacyjne badanie kliniczno-kontrolne na próbkach biologicznych. Badanie jest podzielone na dwie różne części: Pierwsza część to badanie powiązania kliniczno-kontrolnego dotyczącego metylacji DNA w całym genomie. Profil metylacji całego genomu uzyskany z próbek krwi od 300 pacjentów zostanie porównany z profilem metylacji we krwi zdrowych osób. Druga część to badanie predykcyjne, którego celem jest ocena, czy epigenetyka może zostać wykorzystana do przewidywania odpowiedzi na mepolizumab. Ta część badania obejmie podgrupę badanej populacji składającą się z 50 pacjentów, którzy będą poddani leczeniu mepolizumabem (w ramach rutynowej procedury klinicznej) i od których zostanie pobrana próbka krwi przed rozpoczęciem leczenia mepolizumabem. Z krwi zostanie uzyskany nie tylko profil metylacji całego genomu (jak w przypadku wszystkich innych pacjentów objętych badaniem), ale także profil transkryptomiczny. Profile te zostaną przeanalizowane w celu poszukiwania loci, których poziom metylacji i/lub ekspresji koreluje z odpowiedzią na leczenie mepolizumabem.