Tato stránka byla automaticky přeložena a přesnost překladu není zaručena. Podívejte se prosím na anglická verze pro zdrojový text.

Kortikodependentní nebo kortikorezistentní mozková radionekróza po radioterapii mozkových metastáz (BRADI)

13. srpna 2025 aktualizováno: Institut Cancerologie de l'Ouest

Kortikodependentní nebo kortikorezistentní mozková radionekróza po radioterapii mozkových metastáz: multicentrická randomizovaná, kontrolovaná dvojitě zaslepená studie fáze III, srovnávající bevacizumab versus placebo

Mozkové metastázy (BM) postihují významnou část pacientů s rakovinou, v rozmezí od 10 % do 50 %, což vede k vysilujícím symptomům a snížené kvalitě života, což má dopad na celkové přežití. Možnosti léčby obvykle zahrnují chirurgii, stereotaktickou radiochirurgii (SRS) a radioterapii celého mozku (WBRT). SRS se ukázal jako preferovaná fokální léčba díky své účinnosti, která přináší ablativní dávky s pozoruhodným celkovým přínosem pro přežití, zejména pro jednotlivé BM nebo pooperační případy, přičemž je méně invazivní než neurochirurgie a je schopná řešit neoperabilní místa a mnohočetné léze. Na rozdíl od toho je WBRT nyní vyhrazena pro vybrané případy s více BM nezpůsobilými pro SRS, kvůli nižší míře neurokognitivní toxicity a vysoké míře lokální kontroly po jednom roce.

Navzdory svým výhodám může SRS vyvolat pozdní vedlejší účinky, přičemž nejběžnější je cerebrální radionekróza (RN), která se vyskytuje přibližně u 10 % léčených pacientů. Přesná patofyziologie RN zůstává nejasná, ale předpokládá se, že zahrnuje vaskulární poškození, imunitně zprostředkované mechanismy a přímé neuronální účinky, které kulminují radiologickými změnami nebo symptomatickými projevy vyžadujícími léčbu. Kortikosteroidy jsou hlavní léčbou, i když s přidruženými vedlejšími účinky a případy kortiko-rezistence nebo kortiko-závislosti. Bevacizumab, látka proti VEGF, se ukázal jako slibný v malých studiích, ale čeká na ověření ve větších studiích.

V důsledku toho se randomizovaná studie fáze III snaží zhodnotit účinnost přidání bevacizumabu ke standardní léčbě kortikosteroidy u pacientů se symptomatickou RN. Cílem studie je zjistit, zda tato kombinovaná terapie přináší lepší symptomatické zlepšení ve srovnání se samotnými kortikosteroidy. RN bude diagnostikována pomocí multimodálního zobrazování a primárním cílem je posoudit účinnost bevacizumabu při snižování užívání kortikosteroidů a neurologických symptomů spojených s RN po třech měsících. Sekundární cílové parametry zahrnují toxicitu, kvalitu života, změny zobrazení a trvání odpovědi. Kromě toho bude doplňková studie zkoumat korelace mezi počátečními zobrazovacími parametry a léčebnou odpovědí, stejně jako změnami biologických parametrů při léčbě bevacizumabem.

Přehled studie

Postavení

Nábor

Podmínky

Intervence / Léčba

Detailní popis

Mozkové metastázy (BM) jsou u pacientů s rakovinou stále častější; mezi 10 % a 50 % (1) se vyvine BM, což má za následek potenciálně invalidizující symptomy, snížení kvality života a ovlivnění celkového přežití. Mezi hlavní možnosti lokální léčby patří chirurgický zákrok, hypofrakcionovaná radioterapie ve stereotaktickém stavu (SRS) a radioterapie celého mozku (WBRT). Za poslední desetiletí se SRS stal nejčastěji podávanou fokální léčbou(2). SRS dodává jednu nebo více frakcí „ablativní“ dávku jako jedinou léčbu BM s přínosem pro celkové přežití (OS) u pacientů s jedinou BM (HR = 0,76; CI95 %: 0,66 - 0,88)(3) nebo pooperačně snižující riziko recidivy (HR = 0,46; CI95 %: 0,24 - 0,88)(4). SRS má ve srovnání s neurochirurgií schopnost léčit inoperabilní místa, mnohočetné léze a má tu výhodu, že je méně invazivní. WBRT je nyní omezena na určité pacienty s více BM a není vhodná pro SRS. SRS je často preferován před WBRT kvůli nižší míře neurokognitivních toxicit po 12 měsících (rozdíl -34,4 %; CI95%: -74,4% až 5,5%; P = 0,04) pro pacienty s 5 až 10 BM. Lokální kontrola po 1 roce je vysoká v řádu 90 % a SRS se obecně považuje za nákladově efektivní léčbu.

Po SRS se však mohou vyskytnout pozdní nežádoucí účinky, které se mohou objevit za 3 měsíce až několik let po ozáření, nejčastější je mozková radionekróza (RN) u 10 % léčených pacientů. Patofyziologie je špatně pochopena a zahrnuje vaskulární poškození, imunitně zprostředkované mechanismy a přímé neuronální účinky. Cévní poranění vede ke zvýšené permeabilitě po radioterapii, což má za následek vazogenní edém a ischemii, indukuje hypoxii a zvýšení hypoxií indukovatelného faktoru (HIF-1α), následně upreguluje vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF), který zhoršuje edém zvýšením vaskulární permeability, což vytváří začarovaný cyklu a RN, proto je důležitá inhibice VEGF(5).

RN může zůstat jako radiologické změny (toxicita CTCAE v5 stupeň I přibližně 50 %)(6), které je třeba monitorovat, nebo být symptomatické (stupeň II-IV) a vyžadující léčbu. Příznaky se obvykle projevují fokálními neurologickými příznaky a symptomy souvisejícími s mozkovým edémem. Kortikosteroidy jsou jediným standardem péče před operací, která se provádí, pokud je to možné. Problém je v tom, že vysoké dávky, dlouhodobé kortikosteroidy mají četné vedlejší účinky a někteří pacienti s RN mohou zůstat symptomatickí i přes podávání kortikosteroidů (kortiko-rezistence) nebo recidivovat při snižování dávky kortikosteroidů (kortiko-závislost) a není k dispozici žádná standardní léčba . Pouze jedna malá (14 pacientů) randomizovaná dvojitě zaslepená studie porovnávala bevacizumab 7,5 mg/kg každé 3 týdny oproti placebu u RN po ozáření. U všech 7 pacientů v rameni s bevacizumabem došlo ke snížení objemu edému FLAIR s klinickým zlepšením na rozdíl od ramene s placebem, kde se vše zhoršilo(7).

Anti-VEGF, bevacizumab, je tedy možností, ale musí být validován v randomizované studii fáze 3.

Tato randomizovaná studie fáze III si klade za cíl zjistit, zda dopad přidání bevacizumabu ke standardní léčbě kortikosteroidy vede u pacientů se symptomatickou RN k většímu symptomatickému zlepšení než léčba samotnými kortikosteroidy. RN bude definována multimodálním zobrazovacím přístupem kombinujícím MRI mozku a zobrazování nukleární medicíny (18F-FDOPA PET nebo dvoufázový 18F-FDG PET na CT nebo MRI). Primárním cílem této studie je zjistit, zda přidání bevacizumabu ke standardní léčbě kortikosteroidy ve srovnání s léčbou kortikosteroidy plus placebem vede k vyšší účinnosti po 3 měsících na snížení kortikosteroidů a na neurologické symptomy spojené s radionekrózou (RN). Sekundárními cílovými parametry byly toxicity, kvalita života, PRO (výsledky hlášené pacientem) a výsledky hlášené klinikem (CRO), změny zobrazení po 3 měsících, úplné vysazení kortikosteroidů a trvání odpovědi. Doplňková studie vyhodnotí korelaci mezi výchozími zobrazovacími parametry nukleární medicíny a odpovědí na léčbu a také vývoj biologických parametrů při léčbě bevacizumabem.

Typ studie

Intervenční

Zápis (Odhadovaný)

84

Fáze

  • Fáze 3

Kontakty a umístění

Tato část poskytuje kontaktní údaje pro ty, kteří studii provádějí, a informace o tom, kde se tato studie provádí.

Studijní kontakt

Studijní záloha kontaktů

Studijní místa

  • Francie
      • Brest, Francie, 29609
      • Caen, Francie, 14000
      • Chambray-lès-Tours, Francie, 37170
        • Nábor
        • Centre D'Oncologie Et de Radiotherapie 37
        • Kontakt:
      • Dijon, Francie, 21079
        • Zatím nenabíráme
        • Centre Georges François Leclerc
        • Kontakt:
          • Julie Vincent, MD
          • Telefonní číslo: +33 3 80 73 75 00
          • E-mail: jvincent@cgfl.fr
      • Le Havre, Francie, 76600
        • Nábor
        • Centre Guillaume Le Conquérant
        • Kontakt:
      • Lyon, Francie, 69373
      • Rennes, Francie, 35042
      • Saint-Herblain, Francie, 44805
      • Strasbourg, Francie, 67000
        • Nábor
        • Centre Paul Strauss
        • Kontakt:
          • Georges Noel, MD
          • Telefonní číslo: (33) 3 88 14 18 20
          • E-mail: g.noel@icans.eu
      • Vannes, Francie, 56000

Kritéria účasti

Výzkumníci hledají lidi, kteří odpovídají určitému popisu, kterému se říká kritéria způsobilosti. Některé příklady těchto kritérií jsou celkový zdravotní stav osoby nebo předchozí léčba.

Kritéria způsobilosti

Věk způsobilý ke studiu

  • Dospělý
  • Starší dospělý

Přijímá zdravé dobrovolníky

Ne

Popis

Kritéria pro zařazení:

  • Pacient s diagnózou radionekrózy na základě klinického nástupu symptomů a radiologického nálezu RN po radioterapii, s patologickým potvrzením nebo bez něj:

Důkazy MRI na podporu diagnózy RN (přechodné zvýšení objemu ozářených lézí – FLAIR hypersignál a/nebo zvýšená část – bez zvýšení rCBV) V KOMBINACI se zobrazením nukleární medicíny:

bifázická 18FDG-PET-TDM/MRI podle Horkyho nebo 18F-FDOPA se stádiem 0-1 podle Lizarraga;

  • Příznaky přetrvávají nebo se zhoršují navzdory podávání kortikosteroidů: alespoň 1 mg/kg/den prednisolonu nebo ekvivalentu:

Kortikorezistentní: neurologické příznaky i přes podávání 1 mg/kg/den prednisolonu nebo jeho ekvivalentu po dobu alespoň 2 týdnů; Kortikodependant: zhoršení neurologických známek nebo symptomů po počátečním zlepšení při vysazení steroidů v dávce < 0,5 mg/kg/d prednisolonu nebo ekvivalentu;

  • Pacienti museli podstoupit poslední lebeční ozáření fotony nebo protonovou terapií mozkových metastáz ≥ 3 měsíce s jednou nebo více sekvencemi;
  • Věk≥18 let;
  • Skóre stavu výkonu ECOG ≤ 3
  • Očekávaná délka života alespoň 3 měsíce hodnocená gradovaným prognostickým skóre (DS-GPA) skóre 0,5 nebo vyšší;
  • Pacient, který nikdy nedostal Bevacizumab pro indikaci radionekrózy.
  • Přiměřená funkce orgánů:

Funkce kostní dřeně

  • Absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1 500/mm3 Počet krevních destiček ≥ 100 000/mm3, Hemoglobin ≥ 10 g/dl (umožňující transfuzi nebo jiný zásah k dosažení tohoto minimálního hemoglobinu) Koagulace
  • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo protrombinový čas < 1,5 × ULN Funkce ledvin
  • Žádná proteinurie s močovou měrkou pro proteinurii > 2+
  • Sérový kreatinin ≤ 1,5 x ULN nebo clearance kreatininu ≥ 50 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí vzorce CDK-EPI) Funkce jater
  • Celkový bilirubin ≤ 1,5 x horní hranice normálu (ULN)

  • Alanintransamináza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤3 x ULN

    • Ženy ve fertilním věku musí během léčby a 6 měsíců po jejím ukončení používat účinnou antikoncepci;
    • Podepsaný informovaný souhlas;
    • Pacient zapojený do systému sociálního zabezpečení.

Kritéria vyloučení:

  • Důkaz aktivního krvácení nebo patologického stavu s vysokým rizikem krvácení: krvácení do CNS, krvácivá diatéza nebo koagulopatie, hemoptýza (>2,5 ml jasně červené krve na epizodu), důkazy o anamnéze střevní obstrukce, břišní píštěle nebo perforace gastrointestinálního traktu nebo gastrointestinální absces vyskytující se méně než 28 dní před vstupem do studie;
  • Venózní tromboelismus 4. stupně a periferní arteriální trombus
  • Důkaz o velmi vysokém intrakraniálním tlaku, který naznačuje kýlu mozku a vyžaduje nouzovou operaci;
  • Velký chirurgický zákrok nebo významné traumatické poranění méně než 28 dní před vstupem do studie; menší chirurgický zákrok během 3 dnů před zahájením studijní léčby;
  • Klinicky významné kardiovaskulární onemocnění, jako je nekontrolovaná arteriální hypertenze (TK ≥160 mm Hg nebo diastolický TK ≥100 mm Hg navzdory maximální léčebné terapii), cerebrovaskulární příhoda, infarkt myokardu, srdeční arytmie, nestabilní angina pectoris nebo městnavé srdeční selhání během posledních 6 měsíců;
  • Anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie
  • Pacienti plánovaní podstoupit během studijní léčby radioterapii hlavy a krku, hrudníku nebo břicha
  • Předchozí bevacizumab ≤ 3 měsíce před randomizací;
  • Progresivní mozkové metastázy;
  • Závažné alergické anafylaktické reakce na bevacizumab v anamnéze
  • Pacienti se známou přecitlivělostí na léčivou látku nebo na kteroukoli pomocnou látku bevacizumabu nejsou způsobilí k účasti;
  • Pacienti s kontraindikací léčby bevacizumabem podle evropského SmPC
  • Těhotná a/nebo kojící pacientka;
  • Duševní poškození (psychiatrické onemocnění/sociální situace), které může ohrozit schopnost pacienta dát informovaný souhlas a splnit požadavky studie;
  • Pacient, který ztratil svobodu správním nebo soudním rozhodnutím nebo který je v opatrovnictví;
  • Nová mozková metastáza zjištěná během hodnocení inkluzního zobrazení;
  • Předchozí diagnóza syndromu posteriorní reverzibilní encefalopatie (PRES) s bevacizumabem;
  • Hypersenzitivita známá na buněčné produkty z vaječníků čínského křečka (CHO) nebo jiné rekombinantní lidské nebo humanizované protilátky.

Studijní plán

Tato část poskytuje podrobnosti o studijním plánu, včetně toho, jak je studie navržena a co studie měří.

Jak je studie koncipována?

Detaily designu

  • Primární účel: Léčba
  • Přidělení: Randomizované
  • Intervenční model: Paralelní přiřazení
  • Maskování: Dvojnásobek

Zbraně a zásahy

Skupina účastníků / Arm
Intervence / Léčba
Experimentální: Experimentální rameno

Experimentální: bevacizumab + prednisolon

Pacient bude dostávat bevacizumab 7,5 mg/kg IV podávaný v Q3W po 4 cykly nebo do progrese radionekrózy nebo nepřijatelné nežádoucí příhody.

Jakmile pacient zahájí studijní léčbu, bude dávka prednisolonu snižovat každých 7 dní počínaje C2D1 (alespoň 10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu), v závislosti na toleranci.

Pokud pacient váží více než 100 kg, lze postupné snižování dávky zvýšit o 10 až 20 mg týdně po dobu prvních 3 měsíců.

Zásahy:

Lék: bevacizumab Lék: prednisolon
Lék: Bevacizumab
Lék: bevacizumab IV
Ostatní jména:
  • Avastin
Lék: Prednisolon
Lék: kortikosteroidy IV
Ostatní jména:
  • Kortikosteroidy
Komparátor placeba: Rameno s placebem

Rameno s placebem: placebo + prednisolon

Pacient dostane placebo s objemem 0,9 % NaCl, který se rovná objemu bevacizumabu přidanému do 100 ml vaku s 0,9 % NaCl podaným IV podaný na Q3W po 4 cykly nebo do progrese radionekrózy nebo nepřijatelné nežádoucí příhody.

Jakmile pacient zahájí studijní léčbu, bude dávka prednisolonu snižovat každých 7 dní počínaje C2D1 (alespoň 10 mg prednisolonu nebo ekvivalentu), v závislosti na toleranci.

Pokud pacient váží více než 100 kg, lze postupné snižování dávky zvýšit o 10 až 20 mg týdně po dobu prvních 3 měsíců.

Zásahy:

Léčivo: placebo Léčivo: prednisolon
Lék: Prednisolon
Lék: kortikosteroidy IV
Ostatní jména:
  • Kortikosteroidy
Lék: Placebo
Lék: placebo IV
Ostatní jména:
  • NaCl

Co je měření studie?

Primární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Účinnost po 90 dnech při poklesu kortikosteroidů
Časové okno: 90 dní po zahájení léčby

Pro zkoumání, zda přidání bevacizumabu do standardní kortikosteroidní terapie ve srovnání s kortikosteroidní terapií plus placebem vede k větší účinnosti po 3 měsících (90 dní) při snížení kortikosteroidů s radionekrózou (RN) po radioterapii pro mozek. metastázy.

Bude hodnocena dávka kortikosteroidů v cyklu 1 den 1 a 3 měsíce (90 dní po cyklu 1 den 1, konec léčby návštěva)
90 dní po zahájení léčby

Sekundární výstupní opatření

Měření výsledku
Popis opatření
Časové okno
Toxicita (CTCAE verze 4.0)
Časové okno: do 90 dnů po ukončení léčby
Toxicita spojená s bevacizumabem nebo placebem a kortikosteroidy u pacientů s radionekrózou používajících CTCAE verze 5.0.
do 90 dnů po ukončení léčby
Příznaky výsledku radionekrózy uváděné pacientem uvádějícím pacientem
Časové okno: 90 dní po zahájení léčby
Kvalita života oveoverall hodnocena pomocí dotazníku EORTC Core Quality of Life (QLQ-C30) a mozkového modulu (QLQ-BN20). Hodnocení bude prováděno v obou zbraních v následujících časových bodech: cyklus 1 den 1, cyklus 2 den 1, cyklus 3 den 1, cyklus 4 den 1 a na konci léčby návštěva
90 dní po zahájení léčby

Spolupracovníci a vyšetřovatelé

Zde najdete lidi a organizace zapojené do této studie.

Sponzor

Institut Cancerologie de l'Ouest

Vyšetřovatelé

  • Vrchní vyšetřovatel: Luc Ollivier, MD, Institut de Cancérologie de l'Ouest

Termíny studijních záznamů

Tato data sledují průběh záznamů studie a předkládání souhrnných výsledků na ClinicalTrials.gov. Záznamy ze studií a hlášené výsledky jsou před zveřejněním na veřejné webové stránce přezkoumány Národní lékařskou knihovnou (NLM), aby se ujistily, že splňují specifické standardy kontroly kvality.

Hlavní termíny studia

Začátek studia (Aktuální)

29. dubna 2025

Primární dokončení (Odhadovaný)

1. srpna 2028

Dokončení studie (Odhadovaný)

1. srpna 2030

Termíny zápisu do studia

První předloženo

10. května 2024

První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality

18. června 2024

První zveřejněno (Aktuální)

24. června 2024

Aktualizace studijních záznamů

Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)

17. srpna 2025

Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality

13. srpna 2025

Naposledy ověřeno

1. července 2025

Více informací

Termíny související s touto studií

Klíčová slova

Další relevantní podmínky MeSH

Další identifikační čísla studie

  • ICO-2023-15

Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty

Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA

Ne

Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA

Ne

produkt vyrobený a vyvážený z USA

Ne

Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .

Předplatit