Denne side blev automatisk oversat, og nøjagtigheden af ​​oversættelsen er ikke garanteret. Der henvises til engelsk version for en kildetekst.

Kortikoafhængig eller corticore-resistent hjerneradionekrose efter strålebehandling for hjernemetastaser (BRADI)

13. august 2025 opdateret af: Institut Cancerologie de l'Ouest

Kortikoafhængig eller corticore-resistent hjerneradionekrose efter strålebehandling for hjernemetastaser: et multicenter randomiseret, kontrolleret dobbeltblindt fase III-studie, der sammenligner Bevacizumab versus placebo

Hjernemetastaser (BM) rammer en betydelig del af kræftpatienter, der spænder fra 10 % til 50 %, hvilket fører til svækkende symptomer og nedsat livskvalitet, hvilket påvirker den samlede overlevelse. Behandlingsmuligheder omfatter typisk kirurgi, stereotaktisk strålekirurgi (SRS) og strålebehandling af hele hjernen (WBRT). SRS er opstået som den foretrukne fokale behandling på grund af dens effektivitet, og leverer ablative doser med bemærkelsesværdige samlede overlevelsesfordele, især for enkelte BM eller postoperative tilfælde, mens den er mindre invasiv end neurokirurgi og i stand til at adressere inoperable steder og flere læsioner. I modsætning hertil er WBRT nu reserveret til udvalgte tilfælde med flere BM'er, der ikke er berettigede til SRS, på grund af dens lavere frekvens af neurokognitive toksiciteter og høje lokale kontrolrater efter et år.

På trods af sine fordele kan SRS fremkalde sene bivirkninger, hvor cerebral radionekrose (RN) er den mest almindelige, der forekommer hos cirka 10 % af de behandlede patienter. Den nøjagtige patofysiologi af RN forbliver uklar, men menes at involvere vaskulær skade, immunmedierede mekanismer og direkte neuronale virkninger, kulminerende i radiologiske ændringer eller symptomatiske manifestationer, der nødvendiggør behandling. Kortikosteroider er grundterapien, dog med tilhørende bivirkninger og tilfælde af kortiko-resistens eller cortico-afhængighed. Bevacizumab, et anti-VEGF-middel, har vist lovende i små undersøgelser, men afventer validering i større forsøg.

Som følge heraf søger et randomiseret fase III-studie at evaluere effektiviteten af ​​at tilføje bevacizumab til standard kortikosteroidbehandling hos patienter med symptomatisk RN. Forsøget har til formål at afgøre, om denne kombinationsbehandling giver overlegen symptomatisk forbedring sammenlignet med kortikosteroider alene. RN vil blive diagnosticeret ved hjælp af multimodal billeddannelse, og det primære formål er at vurdere effektiviteten af ​​bevacizumab til at reducere kortikosteroidbrug og neurologiske symptomer forbundet med RN efter tre måneder. Sekundære endepunkter omfatter toksicitet, livskvalitet, billeddannelsesændringer og responsvarighed. Derudover vil en supplerende undersøgelse undersøge sammenhænge mellem indledende billeddiagnostiske parametre og behandlingsrespons, såvel som ændringer i biologiske parametre med bevacizumab-behandling.

Studieoversigt

Status

Rekruttering

Betingelser

Intervention / Behandling

Detaljeret beskrivelse

Hjernemetastaser (BM) er mere og mere almindelige hos cancerpatienter; mellem 10 % og 50 % (1) vil udvikle BM, hvilket resulterer i potentielt invaliderende symptomer, forringet livskvalitet og indvirkning på den samlede overlevelse. De vigtigste lokale behandlingsmuligheder omfatter kirurgi, hypofraktioneret strålebehandling i stereotaktisk tilstand (SRS) og strålebehandling af hele hjernen (WBRT). I løbet af det seneste årti er SRS blevet den hyppigst administrerede fokale behandling(2). SRS afgiver en enkelt eller multi-fraktion "ablativ" dosis som den eneste behandling for BM med en samlet overlevelsesfordel (OS) hos patienter med enkelt BM (HR = 0,76; CI95 %: 0,66 - 0,88)(3) eller postoperativt reducerende risiko for tilbagefald (HR = 0,46; CI95%: 0,24 - 0,88)(4). SRS sammenlignet med neurokirurgi, har evnen til at behandle inoperable steder, flere læsioner og har den fordel at være mindre invasiv. WBRT er nu begrænset til visse patienter med flere BM'er og ikke kvalificeret til SRS. SRS foretrækkes ofte frem for WBRT på grund af en lavere rate af neurokognitive toksiciteter efter 12 måneder (forskel, -34,4 %; CI95%: -74,4% til 5,5%; P = 0,04) for patienter med 5 til 10 BM'er. Lokal kontrol efter 1 år er høj i størrelsesordenen 90 %, og SRS anses generelt for at være en omkostningseffektiv behandling.

Men efter SRS kan der være sene bivirkninger, som kan begynde 3 måneder til flere år efter bestråling, den mest almindelige er cerebral radionekrose (RN) hos 10% af de behandlede patienter. Patofysiologien er dårligt forstået og omfatter vaskulær skade, immunmedierede mekanismer og direkte neuronale effekter. Vaskulær skade fører til øget permeabilitet efter strålebehandling, hvilket resulterer i vasogent ødem og iskæmi, inducerer hypoxi og en stigning i hypoxi-inducerbar faktor (HIF-1α) og opregulerer derefter vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF), som forværrer ødemet ved at øge vaskulær permeabilitet, som skaber en ondskabsfuld cyklus og RN, derfor vigtigheden af ​​at hæmme VEGF(5).

RN kan forblive som radiologiske ændringer (CTCAE v5 grad I toksicitet ca. 50%)(6), der skal overvåges eller være symptomatisk (grad II-IV) og kræver behandling. Symptomer er normalt manifesteret af fokale neurologiske tegn og symptomer relateret til hjerneødem. Kortikosteroider er den eneste standardbehandling før operation, som udføres, når det er muligt. Problemet er, at højdosis, langsigtede kortikosteroider har flere bivirkninger, og nogle patienter med RN kan forblive symptomatiske på trods af kortikosteroidadministration (kortiko-resistens) eller tilbagefald, mens kortikosteroiddosis nedsættes (kortiko-afhængighed), og der er ingen standardbehandling tilgængelig. . Kun en lille (14 patienter) randomiseret dobbelt-blind undersøgelse sammenlignede bevacizumab 7,5 mg/kg hver 3. uge versus placebo i RN efter bestråling. Alle 7 patienter i bevacizumab-armen havde et fald i FLAIR-ødemvolumen med klinisk forbedring i modsætning til placebo-armen, hvor alt forværredes(7).

Anti-VEGF, bevacizumab, er således en mulighed, men skal valideres i et fase 3 randomiseret forsøg.

Dette randomiserede fase III-studie har til formål at afgøre, om virkningen af ​​at tilføje bevacizumab til standard kortikosteroidbehandling resulterer i større symptomatisk forbedring end kortikosteroidbehandling alene hos patienter med symptomatisk RN. RN vil blive defineret ved en multimodal billeddannelsestilgang, der kombinerer hjerne-MRI og nuklearmedicinsk billeddannelse (18F-FDOPA PET eller dobbeltfaset 18F-FDG PET på CT eller MR). Det primære formål med denne undersøgelse er at undersøge, om tilføjelsen af ​​bevacizumab til standard kortikosteroidbehandling, sammenlignet med kortikosteroidbehandling plus placebo, resulterer i større effektivitet efter 3 måneder ved fald i kortikosteroider og i neurologiske symptomer forbundet med radionekrose (RN). Sekundære endepunkter var toksicitet, livskvalitet, PRO'er (patientrapporterede resultater) og klinikerrapporterede resultater (CRO), billeddannelsesændringer efter 3 måneder, total fravænning af kortikosteroider og responsvarighed. En supplerende undersøgelse vil evaluere sammenhængen mellem de indledende nuklearmedicinske billeddiagnostiske parametre og respons på behandling samt udviklingen af ​​biologiske parametre under bevacizumab.

Undersøgelsestype

Interventionel

Tilmelding (Anslået)

84

Fase

  • Fase 3

Kontakter og lokationer

Dette afsnit indeholder kontaktoplysninger for dem, der udfører undersøgelsen, og oplysninger om, hvor denne undersøgelse udføres.

Studiekontakt

Undersøgelse Kontakt Backup

Studiesteder

  • Frankrig
      • Brest, Frankrig, 29609
      • Caen, Frankrig, 14000
      • Chambray-lès-Tours, Frankrig, 37170
        • Rekruttering
        • Centre D'Oncologie Et de Radiotherapie 37
        • Kontakt:
      • Dijon, Frankrig, 21079
        • Ikke rekrutterer endnu
        • Centre Georges François Leclerc
        • Kontakt:
      • Le Havre, Frankrig, 76600
        • Rekruttering
        • Centre Guillaume Le Conquérant
        • Kontakt:
      • Lyon, Frankrig, 69373
      • Rennes, Frankrig, 35042
      • Saint-Herblain, Frankrig, 44805
      • Strasbourg, Frankrig, 67000
        • Rekruttering
        • Centre Paul Strauss
        • Kontakt:
          • Georges Noel, MD
          • Telefonnummer: (33) 3 88 14 18 20
          • E-mail: g.noel@icans.eu
      • Vannes, Frankrig, 56000

Deltagelseskriterier

Forskere leder efter personer, der passer til en bestemt beskrivelse, kaldet berettigelseskriterier. Nogle eksempler på disse kriterier er en persons generelle helbredstilstand eller tidligere behandlinger.

Berettigelseskriterier

Aldre berettiget til at studere

  • Voksen
  • Ældre voksen

Tager imod sunde frivillige

Ingen

Beskrivelse

Inklusionskriterier:

  • Patient med en diagnose af radionekrose baseret på en klinisk debut af symptomer og radiologiske fund af RN efter strålebehandling, med eller uden patologisk bekræftelse:

MR-evidens til støtte for diagnosen RN (forbigående stigning i bestrålet læsionsvolumen -FLAIR hypersignal og/eller forstærket portion- uden rCBV-stigning) KOMBINERET med nuklearmedicinsk billeddannelse:

bifasisk 18FDG-PET-TDM/MRI ifølge Horky eller 18F-FDOPA med trin 0-1 ifølge Lizarraga;

  • Symptomerne er vedvarende eller forværres trods administration af kortikosteroider: mindst 1 mg/kg/d prednisolon eller tilsvarende:

Corticore-resistent: neurologiske symptomer på trods af administration af mindst 2 uger af 1 mg/kg/d prednisolon eller tilsvarende; Kortikokodeafhængig: forværring af neurologiske tegn eller symptomer efter en indledende forbedring ved fravænning af steroider ved en dosis < 0,5 mg/kg/d prednisolon eller tilsvarende;

  • Patienter skal have modtaget den sidste kraniebestråling med fotoner eller protonterapi for hjernemetastaser ≥ 3 måneder med en eller flere sekvenser;
  • Alder≥18-årig;
  • ECOG præstationsstatusscore ≤ 3
  • Forventet levetid på mindst 3 måneder vurderet ved graderet prognostisk score (DS-GPA) score 0,5 eller højere;
  • Patient, som aldrig har fået Bevacizumab til indikation af radionekrose.
  • Tilstrækkelig organfunktion:

Knoglemarvsfunktion

  • Absolut neutrofiltal (ANC) ≥ 1.500/mm3 Trombocyttal ≥ 100.000/mm3, hæmoglobin ≥ 10 g/dL (tillader transfusion eller anden intervention for at opnå dette minimum hæmoglobin) Koagulation
  • International normalized ratio (INR) eller protrombintid < 1,5 × ULN Nyrefunktion
  • Ingen proteinuri med urinpind for proteinuri > 2+
  • Serumkreatinin ≤1,5 ​​x ULN eller kreatininclearance ≥50 ml/min (målt eller beregnet ved hjælp af CDK-EPI-formlen) Leverfunktion
  • Total bilirubin ≤1,5 ​​x den øvre grænse for normal (ULN)

  • Alanintransaminase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN

    • Kvinder i den fødedygtige alder skal anvende effektive præventionsforanstaltninger under behandlingen og i 6 måneder efter dens ophør.
    • Underskrevet informeret samtykke;
    • Patient tilknyttet en social sikringsordning.

Ekskluderingskriterier:

  • Tegn på aktiv blødning eller en patologisk tilstand med høj blødningsrisiko: CNS-blødning, blødende diatese eller koagulopati, hæmoptyse (>2,5 ml lysende rødt blod pr. episode), tegn på historie med tarmobstruktion, abdominal fistel eller perforation i mave-tarmkanalen eller mave-tarm-absces, der forekommer mindre end 28 dage før undersøgelsesstart;
  • Grad 4 venøs tromboelisme og perifer arteriel trombe
  • Bevis på meget højt intrakranielt tryk, der tyder på hjernebrok og behov for akut operation;
  • Større kirurgisk indgreb eller betydelig traumatisk skade mindre end 28 dage før studiestart; mindre operation inden for 3 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling;
  • Klinisk signifikant kardiovaskulær sygdom såsom ukontrolleret arteriel hypertension (BP ≥160 mm Hg eller diastolisk BP ≥100 mm Hg trods maksimal medicinsk terapi), cerebrovaskulær hændelse, myokardieinfarkt, hjertearytmier, ustabil angina eller kongestiv hjertesvigt inden for de sidste 6 måneder;
  • Anamnese med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati
  • Patienter, der er planlagt til at gennemgå hoved- og nakke-, thorax- eller abdominal strålebehandling under undersøgelsesbehandlingen
  • Tidligere bevacizumab ≤ 3 måneder før randomisering;
  • Progressive hjernemetastaser;
  • Anamnese med alvorlige allergiske anafylaktiske reaktioner over for bevacizumab
  • Patienter med kendt overfølsomhed over for det aktive stof eller over for et eller flere af hjælpestofferne i bevacizumab er ikke berettiget til deltagelse;
  • Patienter med kontraindikation til behandling med bevacizumab i henhold til det europæiske produktresumé
  • Patient gravid og/eller ammende;
  • Psykisk svækkelse (psykiatrisk sygdom/sociale situationer), der kan kompromittere patientens evne til at give informeret samtykke og overholde kravene i undersøgelsen;
  • Patient, der har fortabt sin frihed ved administrativ eller juridisk kendelse, eller som er under værgemål;
  • Ny cerebral metastase påvist under inklusionsbilleddannelsesevalueringen;
  • Forudgående diagnose af posteriort reversibelt encefalopatisyndrom (PRES) med bevacizumab;
  • Overfølsomhed kendt over for kinesisk hamsterovarie (CHO) celleprodukter eller andre rekombinante humane eller humaniserede antistoffer.

Studieplan

Dette afsnit indeholder detaljer om studieplanen, herunder hvordan undersøgelsen er designet, og hvad undersøgelsen måler.

Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?

Design detaljer

  • Primært formål: Behandling
  • Tildeling: Randomiseret
  • Interventionel model: Parallel tildeling
  • Maskning: Dobbelt

Våben og indgreb

Deltagergruppe / Arm
Intervention / Behandling
Eksperimentel: Eksperimentel arm

Eksperimentel: bevacizumab + prednisolon

Patienten vil modtage bevacizumab 7,5 mg/kg IV givet på Q3W i 4 cyklusser eller indtil progression af radionekrose eller uacceptabel bivirkning.

Når patienten har startet undersøgelsesbehandlingen, nedtrappes dosis af prednisolon hver 7. dag begyndende ved C2D1 (mindst 10 mg prednisolon eller tilsvarende), afhængig af tolerance.

Hvis patienten vejer mere end 100 kg, kan nedtrapningen øges med 10 til 20 mg om ugen i de første 3 måneder.

Interventioner:

Lægemiddel: bevacizumab Lægemiddel: prednisolon
Medicin: Bevacizumab
Lægemiddel: bevacizumab IV
Andre navne:
  • Avastin
Medicin: Prednisolon
Lægemiddel: kortikosteroider IV
Andre navne:
  • Kortikosteroider
Placebo komparator: Placebo arm

Placeboarm: placebo + prednisolon

Patienten vil modtage placebo 0,9 % NaCl-volumen svarende til bevacizumab-volumen tilsat til 100 ml pose med 0,9 % NaCl indgivet IV givet på Q3W i 4 cyklusser eller indtil progression af radionekrose eller uacceptabel bivirkning.

Når patienten har startet undersøgelsesbehandlingen, nedtrappes dosis af prednisolon hver 7. dag begyndende ved C2D1 (mindst 10 mg prednisolon eller tilsvarende), afhængig af tolerance.

Hvis patienten vejer mere end 100 kg, kan nedtrapningen øges med 10 til 20 mg om ugen i de første 3 måneder.

Interventioner:

Lægemiddel: placebo Lægemiddel: prednisolon
Medicin: Prednisolon
Lægemiddel: kortikosteroider IV
Andre navne:
  • Kortikosteroider
Medicin: Placebo
Lægemiddel: placebo IV
Andre navne:
  • NaCl

Hvad måler undersøgelsen?

Primære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Effektivitet ved 90 dage efter fald i kortikosteroider
Tidsramme: 90 dage efter behandlingsstart

For at undersøge, om tilsætningen af bevacizumab til standard kortikosteroidbehandling sammenlignet med kortikosteroidbehandling plus placebo, resulterer i større effektivitet efter 3 måneder (90 dage) på fald i kortikosteroider med radionecrose (RN) efter strålebehandling for hjerne. metastaser.

Vil blive vurderet kortikosteroider dosis ved cyklus 1 dag 1 og efter 3 måneder (90 dage efter cyklus 1 dag 1, slutning af behandlingsbesøg)
90 dage efter behandlingsstart

Sekundære resultatmål

Resultatmål
Foranstaltningsbeskrivelse
Tidsramme
Toksicitet (CTCAE version 4.0)
Tidsramme: op til 90 dage efter endt behandling
Toksicitet forbundet med bevacizumab eller placebo og kortikosteroider hos patienter med radionekrose, der anvender CTCAE Version 5.0.
op til 90 dage efter endt behandling
Patientrapporterede resultat symptomer på radionecrose
Tidsramme: 90 dage efter behandlingsstart
OVEOVERALL LIFE AF LIFE Vurderet ved hjælp af EORTC Core Quality of Life Spørgeskemaet (QLQ-C30) og Brain Module (QLQ-BN20). Evalueringer vil blive udført i begge arme på følgende tidspunkter: Cyklus 1 dag 1, cyklus 2 dag 1, cyklus 3 dag 1, cyklus 4 dag 1 og ved afslutningen af behandlingsbesøg
90 dage efter behandlingsstart

Samarbejdspartnere og efterforskere

Det er her, du vil finde personer og organisationer, der er involveret i denne undersøgelse.

Sponsor

Institut Cancerologie de l'Ouest

Efterforskere

  • Ledende efterforsker: Luc Ollivier, MD, Institut de Cancérologie de l'Ouest

Datoer for undersøgelser

Disse datoer sporer fremskridtene for indsendelser af undersøgelsesrekord og resumeresultater til ClinicalTrials.gov. Studieregistreringer og rapporterede resultater gennemgås af National Library of Medicine (NLM) for at sikre, at de opfylder specifikke kvalitetskontrolstandarder, før de offentliggøres på den offentlige hjemmeside.

Studer store datoer

Studiestart (Faktiske)

29. april 2025

Primær færdiggørelse (Anslået)

1. august 2028

Studieafslutning (Anslået)

1. august 2030

Datoer for studieregistrering

Først indsendt

10. maj 2024

Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier

18. juni 2024

Først opslået (Faktiske)

24. juni 2024

Opdateringer af undersøgelsesjournaler

Sidste opdatering sendt (Faktiske)

17. august 2025

Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier

13. august 2025

Sidst verificeret

1. juli 2025

Mere information

Begreber relateret til denne undersøgelse

Nøgleord

Yderligere relevante MeSH-vilkår

Andre undersøgelses-id-numre

  • ICO-2023-15

Lægemiddel- og udstyrsoplysninger, undersøgelsesdokumenter

Studerer et amerikansk FDA-reguleret lægemiddelprodukt

Ingen

Studerer et amerikansk FDA-reguleret enhedsprodukt

Ingen

produkt fremstillet i og eksporteret fra U.S.A.

Ingen

Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .

Abonner