Diese Seite wurde automatisch übersetzt und die Genauigkeit der Übersetzung wird nicht garantiert. Bitte wende dich an die englische Version für einen Quelltext.

Kortikoabhängige oder kortikoresistente Radionekrose des Gehirns nach Strahlentherapie bei Hirnmetastasen (BRADI)

13. August 2025 aktualisiert von: Institut Cancerologie de l'Ouest

Kortikoabhängige oder kortikoresistente Radionekrose des Gehirns nach Strahlentherapie bei Hirnmetastasen: eine multizentrische, randomisierte, kontrollierte doppelblinde Phase-III-Studie, in der Bevacizumab mit Placebo verglichen wird

Hirnmetastasen (BM) betreffen einen erheblichen Anteil der Krebspatienten, der zwischen 10 und 50 % liegt, was zu schwächenden Symptomen und einer verminderten Lebensqualität führt und sich dadurch auf das Gesamtüberleben auswirkt. Zu den Behandlungsoptionen gehören typischerweise eine Operation, stereotaktische Radiochirurgie (SRS) und Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT). SRS hat sich aufgrund seiner Wirksamkeit als bevorzugte fokale Behandlung herausgestellt, da es ablative Dosen mit bemerkenswerten Vorteilen für das Gesamtüberleben liefert, insbesondere bei einzelnen BM- oder postoperativen Fällen, während es weniger invasiv ist als die Neurochirurgie und in der Lage ist, inoperable Stellen und mehrere Läsionen zu behandeln. Im Gegensatz dazu ist WBRT jetzt ausgewählten Fällen mit mehreren BMs vorbehalten, die aufgrund der geringeren Rate neurokognitiver Toxizitäten und der hohen lokalen Kontrollraten nach einem Jahr nicht für SRS in Frage kommen.

Trotz seiner Vorteile kann SRS späte Nebenwirkungen hervorrufen, wobei die zerebrale Radionekrose (RN) am häufigsten auftritt und bei etwa 10 % der behandelten Patienten auftritt. Die genaue Pathophysiologie der RN bleibt unklar, es wird jedoch angenommen, dass sie Gefäßverletzungen, immunvermittelte Mechanismen und direkte neuronale Effekte beinhaltet, die in radiologischen Veränderungen oder symptomatischen Manifestationen gipfeln, die eine Behandlung erforderlich machen. Kortikosteroide sind die Haupttherapie, allerdings mit damit verbundenen Nebenwirkungen und Fällen von Kortikoresistenz oder Kortikoabhängigkeit. Bevacizumab, ein Anti-VEGF-Wirkstoff, hat sich in kleinen Studien als vielversprechend erwiesen, wartet jedoch auf die Validierung in größeren Studien.

Daher soll in einer randomisierten Phase-III-Studie die Wirksamkeit der Zugabe von Bevacizumab zur Standard-Kortikosteroidtherapie bei Patienten mit symptomatischer RN untersucht werden. Ziel der Studie ist es festzustellen, ob diese Kombinationstherapie im Vergleich zu Kortikosteroiden allein zu einer besseren symptomatischen Verbesserung führt. RN wird mithilfe multimodaler Bildgebung diagnostiziert. Das Hauptziel besteht darin, die Wirksamkeit von Bevacizumab bei der Reduzierung des Kortikosteroidverbrauchs und der mit RN verbundenen neurologischen Symptome nach drei Monaten zu beurteilen. Zu den sekundären Endpunkten zählen Toxizitäten, Lebensqualität, Bildgebungsveränderungen und Ansprechdauer. Darüber hinaus werden in einer Zusatzstudie Korrelationen zwischen anfänglichen Bildgebungsparametern und dem Ansprechen auf die Behandlung sowie Veränderungen biologischer Parameter unter der Bevacizumab-Therapie untersucht.

Studienübersicht

Status

Rekrutierung

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Detaillierte Beschreibung

Hirnmetastasen (BM) kommen bei Krebspatienten immer häufiger vor; Zwischen 10 % und 50 % (1) entwickeln BM, was möglicherweise zu behindernden Symptomen, einer Verschlechterung der Lebensqualität und einer Beeinträchtigung des Gesamtüberlebens führt. Zu den wichtigsten lokalen Behandlungsmöglichkeiten gehören chirurgische Eingriffe, hypofraktionierte Strahlentherapie bei stereotaktischem Zustand (SRS) und Ganzhirn-Strahlentherapie (WBRT). Im letzten Jahrzehnt hat sich SRS zur am häufigsten durchgeführten fokalen Behandlung entwickelt (2). SRS liefert eine einzelne oder mehrere Fraktionen ablative Dosis als einzige Behandlung für BM mit einem Gesamtüberlebensvorteil (OS) bei Patienten mit einem einzelnen BM (HR = 0,76; CI95 %: 0,66 – 0,88)(3) oder einer postoperativen Verringerung des BM Risiko eines erneuten Auftretens (HR = 0,46; CI95 %: 0,24 – 0,88)(4). Im Vergleich zur Neurochirurgie bietet SRS die Möglichkeit, inoperable Stellen und mehrere Läsionen zu behandeln, und hat den Vorteil, dass es weniger invasiv ist. WBRT ist jetzt auf bestimmte Patienten mit mehreren BMs beschränkt und für SRS nicht geeignet. SRS wird der WBRT häufig vorgezogen, da die Rate neurokognitiver Toxizitäten nach 12 Monaten geringer ist (Unterschied: -34,4 %; CI95 %: -74,4 % bis 5,5 %; P = .04) für Patienten mit 5 bis 10 BMs. Die lokale Kontrolle nach einem Jahr liegt bei etwa 90 %, und SRS gilt im Allgemeinen als kosteneffektive Behandlung.

Allerdings kann es nach SRS zu Spätnebenwirkungen kommen, die 3 Monate bis mehrere Jahre nach der Bestrahlung auftreten können. Die häufigste ist die zerebrale Radionekrose (RN) bei 10 % der behandelten Patienten. Die Pathophysiologie ist kaum verstanden und umfasst Gefäßverletzungen, immunvermittelte Mechanismen und direkte neuronale Effekte. Gefäßverletzungen führen nach Strahlentherapie zu einer erhöhten Permeabilität, was zu vasogenen Ödemen und Ischämie führt, Hypoxie und einen Anstieg des durch Hypoxie induzierbaren Faktors (HIF-1α) induziert und anschließend den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) hochreguliert, der das Ödem durch eine Erhöhung der Gefäßpermeabilität verschlimmert, was zu einer Verschlechterung führt Zyklus und RN, daher ist die Hemmung von VEGF(5) wichtig.

RN kann als radiologische Veränderungen (CTCAE v5 Grad I-Toxizität etwa 50 %)(6) verbleiben, die überwacht werden müssen oder symptomatisch (Grad II-IV) sind und eine Behandlung erfordern. Die Symptome äußern sich in der Regel durch fokale neurologische Anzeichen und Symptome im Zusammenhang mit einem Hirnödem. Kortikosteroide sind die einzige Standardbehandlung vor einer Operation, die nach Möglichkeit durchgeführt wird. Das Problem besteht darin, dass hochdosierte Langzeit-Kortikosteroide mehrere Nebenwirkungen haben und einige Patienten mit RN trotz der Verabreichung von Kortikosteroiden symptomatisch bleiben können (Kortikoresistenz) oder einen Rückfall erleiden, während die Kortikosteroiddosis verringert wird (Kortikoabhängigkeit), und dass keine Standardbehandlung verfügbar ist . Nur eine kleine (14 Patienten) randomisierte Doppelblindstudie verglich Bevacizumab 7,5 mg/kg alle 3 Wochen mit Placebo bei RN nach Bestrahlung. Bei allen 7 Patienten im Bevacizumab-Arm kam es zu einer Abnahme des FLAIR-Ödemvolumens mit klinischer Verbesserung, im Gegensatz zum Placebo-Arm, wo sich alles verschlechterte(7).

Daher ist das Anti-VEGF-Medikament Bevacizumab eine Option, muss jedoch in einer randomisierten Phase-3-Studie validiert werden.

Diese randomisierte Phase-III-Studie zielt darauf ab, festzustellen, ob die Wirkung der Zugabe von Bevacizumab zur Standard-Kortikosteroidtherapie bei Patienten mit symptomatischer RN zu einer stärkeren symptomatischen Verbesserung führt als die alleinige Kortikosteroidtherapie. RN wird durch einen multimodalen Bildgebungsansatz definiert, der Gehirn-MRT und nuklearmedizinische Bildgebung (18F-FDOPA-PET oder Dual-Phase-18F-FDG-PET im CT oder MRT) kombiniert. Das Hauptziel dieser Studie besteht darin, zu untersuchen, ob die Zugabe von Bevacizumab zur Standard-Kortikosteroidtherapie im Vergleich zur Kortikosteroidtherapie plus Placebo nach 3 Monaten zu einer größeren Wirksamkeit bei der Abnahme der Kortikosteroide und der mit Radionekrose (RN) verbundenen neurologischen Symptome führt. Sekundäre Endpunkte waren Toxizitäten, Lebensqualität, PROs (Patient Reported Outcomes) und Clinician Reported Outcomes (CRO), Bildgebungsveränderungen nach 3 Monaten, vollständige Entwöhnung von Kortikosteroiden und Ansprechdauer. In einer Zusatzstudie wird die Korrelation zwischen den anfänglichen nuklearmedizinischen Bildgebungsparametern und dem Ansprechen auf die Behandlung sowie der Entwicklung biologischer Parameter unter Bevacizumab untersucht.

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Geschätzt)

84

Phase

  • Phase 3

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienkontakt

Studieren Sie die Kontaktsicherung

Studienorte

  • Frankreich
      • Brest, Frankreich, 29609
      • Caen, Frankreich, 14000
      • Chambray-lès-Tours, Frankreich, 37170
        • Rekrutierung
        • Centre D'Oncologie Et de Radiotherapie 37
        • Kontakt:
      • Dijon, Frankreich, 21079
        • Noch keine Rekrutierung
        • Centre Georges François Leclerc
        • Kontakt:
      • Le Havre, Frankreich, 76600
        • Rekrutierung
        • Centre Guillaume Le Conquérant
        • Kontakt:
      • Lyon, Frankreich, 69373
      • Rennes, Frankreich, 35042
      • Saint-Herblain, Frankreich, 44805
      • Strasbourg, Frankreich, 67000
        • Rekrutierung
        • Centre Paul Strauss
        • Kontakt:
          • Georges Noel, MD
          • Telefonnummer: (33) 3 88 14 18 20
          • E-Mail: g.noel@icans.eu
      • Vannes, Frankreich, 56000

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Patient mit der Diagnose einer Radionekrose basierend auf dem klinischen Auftreten von Symptomen und radiologischen Befunden einer RN nach Strahlentherapie, mit oder ohne pathologische Bestätigung:

MRT-Beweise zur Unterstützung der Diagnose von RN (vorübergehender Anstieg des bestrahlten Läsionsvolumens – FLAIR-Hypersignal und/oder verstärkter Anteil – ohne rCBV-Anstieg) KOMBINIERT mit nuklearmedizinischer Bildgebung:

biphasisches 18FDG-PET-TDM/MRT nach Horky oder 18F-FDOPA mit Stadium 0-1 nach Lizarraga;

  • Die Symptome bleiben bestehen oder verschlimmern sich trotz der Gabe von Kortikosteroiden: mindestens 1 mg/kg/Tag Prednisolon oder Äquivalent:

Kortikoresistent: neurologische Symptome trotz Verabreichung von 1 mg/kg/Tag Prednisolon oder einem Äquivalent über mindestens 2 Wochen; Kortikoabhängig: Verschlechterung der neurologischen Anzeichen oder Symptome nach einer anfänglichen Besserung beim Absetzen von Steroiden in einer Dosis < 0,5 mg/kg/Tag Prednisolon oder Äquivalent;

  • Patienten müssen die letzte Schädelbestrahlung mit Photonen oder Protonentherapie bei Hirnmetastasen ≥ 3 Monate mit einer oder mehreren Sequenzen erhalten haben;
  • Alter≥18 Jahre alt;
  • ECOG-Leistungsstatus-Score ≤ 3
  • Lebenserwartung von mindestens 3 Monaten, bewertet anhand des abgestuften prognostischen Scores (DS-GPA) von 0,5 oder höher;
  • Patient, der Bevacizumab noch nie wegen der Indikation Radionekrose erhalten hat.
  • Ausreichende Organfunktion:

Funktion des Knochenmarks

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) ≥ 1.500/mm3, Thrombozytenzahl ≥ 100.000/mm3, Hämoglobin ≥ 10 g/dl (was eine Transfusion oder andere Intervention zur Erreichung dieses Mindesthämoglobins ermöglicht) Koagulation
  • International Normalised Ratio (INR) oder Prothrombinzeit < 1,5 × ULN. Nierenfunktion
  • Keine Proteinurie mit Urinmessstab bei Proteinurie > 2+
  • Serumkreatinin ≤ 1,5 x ULN oder Kreatinin-Clearance ≥ 50 ml/min (gemessen oder berechnet mit der CDK-EPI-Formel) Leberfunktion
  • Gesamtbilirubin ≤1,5 ​​x Obergrenze des Normalwerts (ULN)

  • Alanintransaminase (ALT) und Aspartataminotransferase (AST) ≤3 x ULN

    • Frauen im gebärfähigen Alter müssen während der Behandlung und für 6 Monate nach deren Beendigung wirksame Verhütungsmaßnahmen anwenden;
    • Unterzeichnete Einverständniserklärung;
    • Patient, der einem Sozialversicherungssystem angeschlossen ist.

Ausschlusskriterien:

  • Hinweise auf eine aktive Blutung oder einen pathologischen Zustand mit hohem Blutungsrisiko: ZNS-Blutung, Blutungsdiathese oder Koagulopathie, Hämoptyse (>2,5 ml hellrotes Blut pro Episode), Hinweise auf einen Darmverschluss, eine Bauchfistel oder eine Perforation des Magen-Darm-Trakts oder Magen-Darm-Abszess, der weniger als 28 Tage vor Studienbeginn auftrat;
  • Venöser Thromboelismus Grad 4 und peripherer arterieller Thrombus
  • Hinweise auf einen sehr hohen intrakraniellen Druck, der auf einen Hirnbruch hindeutet und eine Notoperation erfordert;
  • Größerer chirurgischer Eingriff oder schwere traumatische Verletzung weniger als 28 Tage vor Studienbeginn; kleinerer chirurgischer Eingriff innerhalb von 3 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung;
  • Klinisch signifikante Herz-Kreislauf-Erkrankung wie unkontrollierte arterielle Hypertonie (Blutdruck ≥ 160 mm Hg oder diastolischer Blutdruck ≥ 100 mm Hg trotz maximaler medikamentöser Therapie), zerebrovaskuläres Ereignis, Myokardinfarkt, Herzrhythmusstörungen, instabile Angina pectoris oder Herzinsuffizienz innerhalb der letzten 6 Monate;
  • Vorgeschichte einer hypertensiven Krise oder einer hypertensiven Enzephalopathie
  • Patienten, bei denen während der Studienbehandlung eine Strahlentherapie im Kopf- und Halsbereich, im Brustraum oder im Abdomen vorgesehen ist
  • Vorheriges Bevacizumab ≤ 3 Monate vor der Randomisierung;
  • Progressive Hirnmetastasen;
  • Vorgeschichte schwerer allergischer anaphylaktischer Reaktionen auf Bevacizumab
  • Patienten mit bekannter Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der sonstigen Bestandteile von Bevacizumab sind von der Teilnahme ausgeschlossen;
  • Patienten mit einer Kontraindikation für die Behandlung mit Bevacizumab gemäß der europäischen Fachinformation
  • Patientin schwanger und/oder stillend;
  • Geistige Beeinträchtigung (psychiatrische Erkrankung/soziale Situationen), die die Fähigkeit des Patienten, seine Einwilligung nach Aufklärung zu geben und die Anforderungen der Studie zu erfüllen, beeinträchtigen kann;
  • Patient, der durch behördliche oder gerichtliche Entscheidung seine Freiheit eingebüßt hat oder unter Vormundschaft steht;
  • Bei der Auswertung der Einschlussbildgebung wurden neue Hirnmetastasen entdeckt;
  • Vorherige Diagnose eines posterioren reversiblen Enzephalopathie-Syndroms (PRES) mit Bevacizumab;
  • Bekannte Überempfindlichkeit gegenüber Zellprodukten aus dem Eierstock des Chinesischen Hamsters (CHO) oder anderen rekombinanten menschlichen oder humanisierten Antikörpern.

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Parallele Zuordnung
  • Maskierung: Doppelt

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Experimenteller Arm

Experimentell: Bevacizumab + Prednisolon

Der Patient erhält Bevacizumab 7,5 mg/kg i.v. im 3. Quartal über 4 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Radionekrose oder eines inakzeptablen unerwünschten Ereignisses.

Sobald der Patient mit der Studienbehandlung begonnen hat, wird die Prednisolon-Dosis ab C2D1 alle 7 Tage reduziert (mindestens 10 mg Prednisolon oder Äquivalent), abhängig von der Verträglichkeit.

Wenn der Patient mehr als 100 kg wiegt, kann die Ausschleichung in den ersten 3 Monaten um 10 bis 20 mg pro Woche gesteigert werden.

Interventionen:

Medikament: Bevacizumab Medikament: Prednisolon
Arzneimittel: Bevacizumab
Medikament: Bevacizumab IV
Andere Namen:
  • Avastin
Arzneimittel: Prednisolon
Medikament: Kortikosteroide i.v
Andere Namen:
  • Kortikosteroide
Placebo-Komparator: Placebo-Arm

Placebo-Arm: Placebo + Prednisolon

Der Patient erhält ein Placebo mit 0,9 % NaCl-Volumen, das dem Bevacizumab-Volumen entspricht, das einem 100-ml-Beutel mit 0,9 % NaCl zugesetzt wird. Die intravenöse Verabreichung erfolgt im dritten Quartal über 4 Zyklen oder bis zum Fortschreiten der Radionekrose oder eines inakzeptablen unerwünschten Ereignisses.

Sobald der Patient mit der Studienbehandlung begonnen hat, wird die Prednisolon-Dosis ab C2D1 alle 7 Tage reduziert (mindestens 10 mg Prednisolon oder Äquivalent), abhängig von der Verträglichkeit.

Wenn der Patient mehr als 100 kg wiegt, kann die Ausschleichung in den ersten 3 Monaten um 10 bis 20 mg pro Woche gesteigert werden.

Interventionen:

Medikament: Placebo Medikament: Prednisolon
Arzneimittel: Prednisolon
Medikament: Kortikosteroide i.v
Andere Namen:
  • Kortikosteroide
Arzneimittel: Placebo
Medikament: Placebo IV
Andere Namen:
  • NaCl

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Wirksamkeit nach 90 Tagen bei Abnahme von Kortikosteroiden
Zeitfenster: 90 Tage nach Beginn der Behandlung

Um zu untersuchen, ob die Zugabe von Bevacizumab zu einer Standard -Kortikosteroid -Therapie im Vergleich zur Kortikosteroid -Therapie plus Placebo führt, führt nach 3 Monaten (90 Tagen) nach Abnahme der Kortikosteroide mit Radionkrose (RN) nach einer Strahlentherapie für das Gehirn zu einer größeren Wirksamkeit. Metastasen.

Wird in Zyklus 1 Tag 1 und nach 3 Monaten (90 Tage nach Zyklus 1 Tag 1, Ende des Behandlungsbesuchs) bewertet, die Kortikosteroide dosis.
90 Tage nach Beginn der Behandlung

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Maßnahmenbeschreibung
Zeitfenster
Toxizität (CTCAE Version 4.0)
Zeitfenster: bis zu 90 Tage nach Behandlungsende
Toxizität im Zusammenhang mit Bevacizumab oder Placebo und Kortikosteroiden bei Patienten mit Radionekrose unter Verwendung von CTCAE Version 5.0.
bis zu 90 Tage nach Behandlungsende
Mit dem Patienten berichtete Ergebnissymptome einer Radionkrose
Zeitfenster: 90 Tage nach Beginn der Behandlung
OveOverall-Lebensqualität, bewertet mit dem EORTC-Kernqualität der Lebensqualität (QLQ-C30) und des Gehirnmoduls (QLQ-BN20). Die Bewertungen werden in beiden Armen zu den folgenden Zeitpunkten durchgeführt: Zyklus 1 Tag 1, Zyklus 2 Tag 1, Zyklus 3 Tag 1, Zyklus 4 Tag 1 und am Ende des Behandlungsbesuchs
90 Tage nach Beginn der Behandlung

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Institut Cancerologie de l'Ouest

Ermittler

  • Hauptermittler: Luc Ollivier, MD, Institut de Cancérologie de l'Ouest

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

29. April 2025

Primärer Abschluss (Geschätzt)

1. August 2028

Studienabschluss (Geschätzt)

1. August 2030

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

10. Mai 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

18. Juni 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

24. Juni 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

17. August 2025

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

13. August 2025

Zuletzt verifiziert

1. Juli 2025

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • ICO-2023-15

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

Diese Informationen wurden ohne Änderungen direkt von der Website clinicaltrials.gov abgerufen. Wenn Sie Ihre Studiendaten ändern, entfernen oder aktualisieren möchten, wenden Sie sich bitte an register@clinicaltrials.gov. Sobald eine Änderung auf clinicaltrials.gov implementiert wird, wird diese automatisch auch auf unserer Website aktualisiert .

Abonnieren