Radionécrose cérébrale corticodépendante ou corticorésistante après radiothérapie pour métastases cérébrales (BRADI)

Les métastases cérébrales (BM) sont de plus en plus fréquentes chez les patients atteints de cancer ; entre 10 % et 50 % (1) développeront une BM, entraînant des symptômes potentiellement invalidants, dégradant la qualité de vie et ayant un impact sur la survie globale. Les principales options de traitement local comprennent la chirurgie, la radiothérapie hypofractionnée en condition stéréotaxique (SRS) et la radiothérapie du cerveau entier (WBRT). Au cours de la dernière décennie, le SRS est devenu le traitement focal le plus fréquemment administré(2). SRS délivre une dose « ablative » unique ou multifractionnée comme seul traitement de la BM avec un bénéfice en termes de survie globale (SG) chez les patients présentant une BM unique (HR = 0,76 ; IC95 % : 0,66 - 0,88)(3) ou une diminution postopératoire de la BM. risque de récidive (HR = 0,46 ; IC95 % : 0,24 - 0,88)(4). La SRS, par rapport à la neurochirurgie, a la capacité de traiter des sites inopérables, des lésions multiples et présente l'avantage d'être moins invasive. La WBRT est désormais limitée à certains patients présentant plusieurs BM et non éligibles au SRS. La SRS est souvent préférée à la WBRT en raison d'un taux plus faible de toxicités neurocognitives à 12 mois (différence, -34,4 % ; IC95% : -74,4 % à 5,5 % ; P = 0,04) pour les patients avec 5 à 10 BM. Le contrôle local à 1 an est élevé, de l'ordre de 90 %, et le SRS est généralement considéré comme un traitement rentable.

Cependant, après une SRS, des effets secondaires tardifs peuvent survenir, pouvant débuter 3 mois à plusieurs années après l'irradiation, le plus fréquent étant la radio nécrose cérébrale (RN) chez 10 % des patients traités. La physiopathologie est mal comprise et comprend les lésions vasculaires, les mécanismes à médiation immunitaire et les effets neuronaux directs. Les lésions vasculaires entraînent une augmentation de la perméabilité après la radiothérapie, entraînant un œdème vasogénique et une ischémie, induisent une hypoxie et une augmentation du facteur inductible par l'hypoxie (HIF-1α), puis régulent positivement le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) qui exacerbe l'œdème en augmentant la perméabilité vasculaire, ce qui crée un effet vicieux. cycle et RN, d’où l’importance d’inhiber le VEGF(5).

Les RN peuvent rester sous forme de modifications radiologiques (toxicité CTCAE v5 grade I environ 50 %)(6) à surveiller ou symptomatiques (grade II-IV) et nécessitant un traitement. Les symptômes se manifestent généralement par des signes neurologiques focaux et des symptômes liés à un œdème cérébral. Les corticostéroïdes constituent la seule norme de soins avant la chirurgie, qui est réalisée lorsque cela est possible. Le problème est que les corticostéroïdes à forte dose et à long terme ont de multiples effets secondaires et que certains patients atteints d'RN peuvent rester symptomatiques malgré l'administration de corticostéroïdes (cortico-résistance) ou rechuter tout en diminuant la dose de corticostéroïdes (cortico-dépendance) et qu'aucun traitement standard n'est disponible. . Une seule petite étude (14 patients) randomisée en double aveugle a comparé le bevacizumab 7,5 mg/kg toutes les 3 semaines à un placebo chez les infirmières autorisées après irradiation. Les 7 patients du bras bevacizumab ont présenté une diminution du volume de l'œdème FLAIR avec amélioration clinique contrairement au bras placebo où tout s'est aggravé (7).

Ainsi, l’anti-VEGF, le bevacizumab, est une option mais doit être validé dans un essai randomisé de phase 3.

Cet essai randomisé de phase III vise à déterminer si l'impact de l'ajout du bevacizumab à la corticothérapie standard entraîne une plus grande amélioration symptomatique que la corticothérapie seule chez les patients présentant une RN symptomatique. L'RN sera définie par une approche d'imagerie multimodale combinant IRM cérébrale et imagerie de médecine nucléaire (TEP 18F-FDOPA ou TEP biphasée 18F-FDG en TDM ou IRM). L'objectif principal de cette étude est de déterminer si l'ajout du bevacizumab à la corticothérapie standard, par rapport à la corticothérapie plus placebo, entraîne une plus grande efficacité à 3 mois sur la diminution des corticostéroïdes et des symptômes neurologiques associés à la radionécrose (RN). Les critères d'évaluation secondaires étaient les toxicités, la qualité de vie, les PRO (Patient Reported Outcomes) et les Clinician Reported Outcomes (CRO), les modifications d'imagerie à 3 mois, le sevrage total des corticostéroïdes et la durée de la réponse. Une étude annexe évaluera la corrélation entre les paramètres initiaux d'imagerie en médecine nucléaire et la réponse au traitement ainsi que l'évolution des paramètres biologiques sous bevacizumab.