Účinek dapagliflozinu, spironolaktonu a jejich kombinace na snížení albuminurie u dospělých pacientů s Alportovým syndromem (COMBINE-ALPORT) (COMBINE-ALPORT)
Unicentrická, randomizovaná, otevřená, zkřížená klinická studie k posouzení účinku dapagliflozinu, spironolaktonu a jejich kombinace po přidání k blokádě systému renin-angiotenzin na snížení poměru albuminu ke kreatininu v moči u dospělých pacientů s Alportovým syndromem
Alportův syndrom (AS) je jednou z nejčastějších monogenních poruch ledvin, často vedoucí k terminálnímu onemocnění ledvin (ESKD). Protože AS je způsobena variantami zahrnujícími geny kolagenu typu IV (COL4), neexistuje žádná specifická léčba zaměřená na zastavení progrese onemocnění. Velké studie potvrdily použití inhibitorů renin-angiotenzinového systému (RASis) u AS, protože tyto léky mohou zpomalit progresi do chronického onemocnění ledvin (CKD). Tyto studie zahrnovaly především dětské pacienty s X-vázanou AS (XLAS). O terapeutickém přístupu u pacientů s autozomálně dominantní AS (ADAS) je nedostatek údajů.
Nedávné údaje ze studií na myších naznačují, že kombinovaná terapie s použitím inhibitoru sodík-glukóza-kotransportér 2 (SGLT2i) a blokátoru mineralokortikoidních receptorů (MRB) může snížit proteinurii u myší s knock-outem COL4A3. Účinek této kombinace na snížení albuminurie byl prokázán u jiných nediabetických nefropatií. Při použití v monoterapii obě léčiva vykazovala ochranné a antifibrotické účinky na myších modelech AS.
Studie COMBINE-ALPORT si klade za cíl vyhodnotit účinek dapagliflozinu, spironolaktonu a jejich kombinace na snížení albuminurie u dospělých pacientů s geneticky prokázanou AS, když jsou přidány k maximální tolerované dávce RASi. Protože proteinurie je primární hnací silou progrese CKD a změna albuminurie je široce používána jako náhradní cíl pro progresi onemocnění ledvin, snížení albuminurie oddálí nástup ESKD u pacientů s AS.
Hlavní hypotézou studie COMBINE-ALPORT je, že kombinace dapagliflozinu a spironolaktonu významně sníží albuminurii u dospělých pacientů s AS.
Pacienti budou randomizováni tak, aby dostávali buď spironolakton nebo dapagliflozin jako doplněk standardní terapie (maximální dávka RASi) ve zkřížené studii (4 týdny léčby následované 4 týdny eliminace). Nakonec bude celá kohorta dostávat spironolakton i dapagliflozin po dobu dalších 4 týdnů.
Pacienti budou navštěvovat kliniku každé 4 týdny na kontroly a testy.
Primárním výstupem je ovlivnění albuminurie jednotlivými léčebnými režimy (Spironolakton, Dapagliflozin nebo jejich kombinace).
Přehled studie
Postavení
Typ studie
Zápis (Aktuální)
Fáze
- Fáze 4
Kontakty a umístění
Studijní místa
-
-
Sector 2
-
Bucharest, Sector 2, Rumunsko, 020021
- Fundeni Clinical Institute
-
-
Kritéria účasti
Kritéria způsobilosti
Věk způsobilý ke studiu
- Dospělý
- Starší dospělý
Přijímá zdravé dobrovolníky
Popis
Kritéria pro zařazení:
Geneticky prokázaný Alportův syndrom (AS) – definovaný následovně:
- gt;Muži s hemizygotními patogenními/pravděpodobnými patogenními variantami zahrnujícími gen COL4A5 – klasifikovaní jako X-vázaný AS zahrnující muže
- gt;Ženy s heterozygotními patogenními/pravděpodobnými patogenními variantami zahrnujícími gen COL4A5 – klasifikované jako X-vázané AS zahrnující ženy
- gt; Muži i ženy s heterozygotními patogenními/pravděpodobnými patogenními variantami zahrnujícími geny COL4A3 nebo COL4A4 – klasifikované jako autozomálně dominantní AS
- gt; Muži i ženy s homozygotními patogenními/pravděpodobnými patogenními variantami zahrnujícími geny COL4A3 nebo COL4A4 – klasifikované jako autozomálně recesivní AS
- gt;Pacienti s variantami nejistého významu budou zahrnuti, pokud splňují alespoň 2 z následujících kritérií: (1) klinické rysy naznačující AS, (2) pozitivní rodinná anamnéza svědčící pro AS (tj. alespoň jeden příbuzný I. stupně s stejná varianta a vykazující klinické rysy připomínající AS) a (3) biopsie ledvin ukazující charakteristickou lézi AS (tj. strukturální defekt glomerulární bazální membrány, "košíkový" vzhled bazální membrány, laminace bazální membrány ) nebo pro onemocnění tenké bazální membrány (tj. difuzně tenká bazální membrána)
- Věk mezi 18 a 70 lety v době zápisu
- Výchozí odhadovaná rychlost glomerulární filtrace (eGFR) nad 10 ml/min/1,73 m2 v době zařazení
- Stabilní funkce ledvin: variace eGFR pod 25 % od výchozí hodnoty v posledních 6 týdnech před randomizací
- 24hodinový poměr albuminu ke kreatininu v moči vyšší než 30 mg/g po úpravě dávky inhibitoru renin-angiotenzinového systému
- Stabilní dávka inhibitoru renin-angiotenzinového systému po dobu nejméně 2 týdnů před randomizací
Kritéria vyloučení:
- Potřeba substituční léčby ledvin (tj. hemodialýza, peritoneální dialýza a transplantace ledviny) po dobu delší než 4 týdny v posledních 12 měsících před zařazením
- Léčba spironolaktonem nebo dapagliflozinem po dobu delší než 14 dní v posledních 28 dnech před zařazením
- Předchozí závažné nežádoucí účinky způsobené spironolaktonem nebo dapagliflozinem v anamnéze
- Aktivní neoplazie
- Autozomálně dominantní nebo recesivní polycystické onemocnění ledvin
- Diabetes typu I
- Pacienti s diabetem typu II a diabetickou nefropatií
- Diagnóza jiné souběžné zřetelné glomerulopatie (s výjimkou souběžné IgA nefropatie při biopsii ledviny)
- Těhotenství a kojení
- Historie transplantace solidních orgánů
- Imunosupresivní léčba v posledních 12 týdnech před zařazením
Studijní plán
Jak je studie koncipována?
Detaily designu
- Primární účel: Léčba
- Přidělení: Randomizované
- Intervenční model: Crossover Assignment
- Maskování: Žádné (otevřený štítek)
Zbraně a zásahy
Skupina účastníků / Arm |
Intervence / Léčba |
|---|---|
|
Experimentální: Posloupnost č.1: Spironolakton následovaný Dapagliflozinem následovaný ramenem s kombinovanou terapií
Pacienti budou randomizováni k přijímání buď spironolaktonu nebo dapagliflozinu navíc k standardní terapii (stabilní dávky inhibitorů systému renin-angiotenzin) v křížovém designu studie (4 týdny léčby následované 4 týdny vyplachovacího období). Nakonec celá kohorta obdrží jak spironolakton, tak dapagliflozin po další 4 týdny. Popis léčebné posloupnosti č. 1: (1) 1. léčebné období - pacienti budou po dobu 4 týdnů dostávat spironolakton 25 mg denně navíc ke standardní léčbě; (2) 1. vyplachovací období - léčba spironolaktonem bude na 4 týdny přerušena; (3) 2. léčebné období - pacienti budou po dobu 4 týdnů dostávat dapagliflozin 10 mg denně; (4) 2. vyplachovací období - léčba dapagliflozinem bude na 4 týdny přerušena; (5) 3. léčebné období - pacienti budou po dobu 4 týdnů dostávat spironolakton 25 mg denně plus dapagliflozin 10 mg denně; (6) 3. vyplachovací období - léčba spironolaktonem a dapagliflozinem bude na 4 týdny přerušena. |
Po titraci dávky inhibitoru renin-angiotenzinového systému budou pacienti po dobu 4 týdnů dostávat 25 mg spironolaktonu jednou denně.
Spironolakton bude po 4 týdnech vysazen.
První léčebné období bude následovat 4týdenní vyplavovací fáze.
Po první vyplavovací fázi bude zahájena léčba dapagliflozinem.
Pacienti budou po dobu 4 týdnů dostávat 10 mg dapagliflozinu jednou denně.
Dapagliflozin bude po 4 týdnech vysazen.
Druhé léčebné období bude následovat 4týdenní vyplavovací fáze.
Po druhé vyplavovací fázi bude zahájena kombinovaná léčba spironolaktonem 25 mg a dapagliflozinem.
Pacienti budou po dobu 4 týdnů dostávat 25 mg spironolaktonu jednou denně v kombinaci s 10 mg dapagliflozinu denně.
Spironolakton a dapagliflozin budou po 4 týdnech vysazeny.
Třetí léčebné období bude následovat 4týdenní vyplavovací fáze, po které bude studie ukončena.
Ostatní jména:
|
|
Experimentální: Sekvence č. 2: Dapagliflozin následovaný Spironolaktonem následovaný ramenem s kombinovanou terapií
Pacienti budou randomizováni k podávání Spironolaktonu nebo Dapagliflozinu navíc ke standardní terapii (stabilní dávky inhibitorů systému renin-angiotenzin) v křížovém uspořádání studie (4 týdny léčby následované 4 týdny vymývacího období). Nakonec celá kohorta obdrží jak Spironolakton, tak Dapagliflozin po další 4 týdny. Popis sledu léčby č. 2: (1) 1. léčebné období – pacienti budou po dobu 4 týdnů dostávat Dapagliflozin 10 mg jednou denně navíc ke standardní léčbě; (2) 1. vymývací období – léčba Dapagliflozinem bude na 4 týdny přerušena; (3) 2. léčebné období – pacienti budou po dobu 4 týdnů dostávat Spironolakton 25 mg jednou denně; (4) 2. vymývací období – léčba Spironolaktonem bude na 4 týdny přerušena; (5) 3. léčebné období – pacienti budou po dobu 4 týdnů dostávat Spironolakton 25 mg jednou denně plus Dapagliflozin 10 mg jednou denně; (6) 3. vymývací období – léčba Spironolaktonem a Dapagliflozinem bude na 4 týdny přerušena. |
Po titraci dávky inhibitoru systému renin-angiotenzin budou pacienti po dobu 4 týdnů dostávat 10 mg dapagliflozinu jednou denně.
Dapagliflozin bude po 4 týdnech ukončen.
První léčebné období bude následovat 4týdenní vymývací fáze.
Po první vymývací fázi bude zahájena léčba spironolaktonem.
Pacienti budou po dobu 4 týdnů dostávat 25 mg spironolaktonu jednou denně.
Spironolakton bude po 4 týdnech ukončen.
Druhé léčebné období bude následovat 4týdenní vymývací fáze.
Po druhé vymývací fázi bude zahájena léčba kombinací spironolaktonu a dapagliflozinu.
Pacienti budou po dobu 4 týdnů dostávat 25 mg spironolaktonu jednou denně v kombinaci s 10 mg dapagliflozinu denně.
Spironolakton a dapagliflozin budou po 4 týdnech ukončeny.
Třetí léčebné období bude následovat 4týdenní vymývací fáze, po níž bude studie ukončena.
Ostatní jména:
|
Co je měření studie?
Primární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Změna 24hodinového poměru albuminu ke kreatininu v moči (UACR) ve srovnání s výchozí hodnotou po léčbě dapagliflozinem, spironolaktonem a jejich kombinací
Časové okno: 24hodinová UACR bude měřena v 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 a 30 týdnech po posouzení způsobilosti
|
24hodinová UACR bude měřena v 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 a 30 týdnech po posouzení způsobilosti
|
Sekundární výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Změna odhadovaného poměru glomerulární filtrace (eGFR) ve srovnání s výchozí hodnotou po léčbě dapagliflozinem, spironolaktonem a jejich kombinací
Časové okno: eGFR se bude měřit v 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 a 30 týdnech po posouzení způsobilosti
|
eGFR se bude měřit v 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 a 30 týdnech po posouzení způsobilosti
|
|
Změna sérového draslíku ve srovnání s výchozí hodnotou po léčbě Dapagliflozinem, Spironolaktonem a jejich kombinací
Časové okno: Sérum K bude měřeno v 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 a 30 týdnech po posouzení způsobilosti
|
Sérum K bude měřeno v 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 a 30 týdnech po posouzení způsobilosti
|
|
Výskyt nežádoucích příhod, včetně závažných nežádoucích příhod
Časové okno: Během a po každém období léčby, až 24 týdnů po randomizaci (30 týdnů po posouzení způsobilosti)
|
Během a po každém období léčby, až 24 týdnů po randomizaci (30 týdnů po posouzení způsobilosti)
|
|
Změna vylučování elektrolytů močí (sodík a draslík) ve srovnání s výchozí hodnotou po léčbě dapagliflozinem, spironolaktonem a jejich kombinací
Časové okno: Sodík a draslík v moči budou měřeny každé 4 týdny až 24 týdnů po randomizaci: před a po každém období léčby a vymývání
|
Sodík a draslík v moči budou měřeny každé 4 týdny až 24 týdnů po randomizaci: před a po každém období léčby a vymývání
|
Další výstupní opatření
Měření výsledku |
Časové okno |
|---|---|
|
Snížení 24hodinové UACR o více než 30 % oproti výchozí hodnotě po léčbě dapagliflozinem, spironolaktonem a jejich kombinací
Časové okno: Změna UACR bude hodnocena po každém období léčby (4, 12 a 20 týdnů po randomizaci)
|
Změna UACR bude hodnocena po každém období léčby (4, 12 a 20 týdnů po randomizaci)
|
|
Snížení 24hodinové UACR o více než 50 % po léčbě dapagliflozinem, spironolaktonem a jejich kombinací
Časové okno: Změna UACR bude hodnocena po každém období léčby (4, 12 a 20 týdnů po randomizaci)
|
Změna UACR bude hodnocena po každém období léčby (4, 12 a 20 týdnů po randomizaci)
|
|
Snížení eGFR o více než 30 % oproti výchozí hodnotě po léčbě dapagliflozinem, spironolaktonem a jejich kombinací
Časové okno: Změna eGFR bude hodnocena po každém období léčby (4, 12 a 20 týdnů po randomizaci)
|
Změna eGFR bude hodnocena po každém období léčby (4, 12 a 20 týdnů po randomizaci)
|
|
Snížení eGFR o více než 50 % oproti výchozí hodnotě a/nebo zdvojnásobení sérového kreatininu a/nebo zahájení substituční léčby ledvin po léčbě dapagliflozinem, spironolaktonem a jejich kombinací
Časové okno: Změna eGFR bude hodnocena po každém období léčby (4, 12 a 20 týdnů po randomizaci)
|
Změna eGFR bude hodnocena po každém období léčby (4, 12 a 20 týdnů po randomizaci)
|
|
Zvýšení sérového draslíku nad 5,5 mmol/l o více než 15 % ve srovnání s výchozí hodnotou po léčbě dapagliflozinem, spironolaktonem a jejich kombinací
Časové okno: Změny v séru K budou hodnoceny po každém období léčby (4, 12 a 20 týdnů po randomizaci)
|
Změny v séru K budou hodnoceny po každém období léčby (4, 12 a 20 týdnů po randomizaci)
|
Spolupracovníci a vyšetřovatelé
Sponzor
Termíny studijních záznamů
Hlavní termíny studia
Začátek studia (Aktuální)
Primární dokončení (Aktuální)
Dokončení studie (Aktuální)
Termíny zápisu do studia
První předloženo
První předloženo, které splnilo kritéria kontroly kvality
První zveřejněno (Aktuální)
Aktualizace studijních záznamů
Poslední zveřejněná aktualizace (Aktuální)
Odeslaná poslední aktualizace, která splnila kritéria kontroly kvality
Naposledy ověřeno
Více informací
Termíny související s touto studií
Klíčová slova
Další relevantní podmínky MeSH
- Urogenitální onemocnění
- Patologické procesy
- Mužská urogenitální onemocnění
- Onemocnění ledvin
- Urologická onemocnění
- Ženské urogenitální onemocnění
- Ženské urogenitální onemocnění a těhotenské komplikace
- Chronické onemocnění
- Atributy nemoci
- Nemoci pojivové tkáně
- Poruchy močení
- Urologické projevy
- Renální insuficience
- Vrozené vady
- Urogenitální abnormality
- Proteinurie
- Nefritida
- Kolagenové nemoci
- Vrozené, dědičné a neonatální nemoci a abnormality
- Patologické stavy, příznaky a symptomy
- Onemocnění kůže a pojivové tkáně
- Příznaky a symptomy
- Renální insuficience, chronická
- Nefritida, dědičná
- Albuminurie
- Hematurie, Benigní Familiární
- Terapeutika
Další identifikační čísla studie
- 66035
Plán pro data jednotlivých účastníků (IPD)
Plánujete sdílet data jednotlivých účastníků (IPD)?
Informace o lécích a zařízeních, studijní dokumenty
Studuje lékový produkt regulovaný americkým FDA
Studuje produkt zařízení regulovaný americkým úřadem FDA
produkt vyrobený a vyvážený z USA
Tyto informace byly beze změn načteny přímo z webu clinicaltrials.gov. Máte-li jakékoli požadavky na změnu, odstranění nebo aktualizaci podrobností studie, kontaktujte prosím register@clinicaltrials.gov. Jakmile bude změna implementována na clinicaltrials.gov, bude automaticky aktualizována i na našem webu .