Działanie obniżające albuminurię dapagliflozyny, spironolaktonu i ich połączenia u dorosłych pacjentów z zespołem Alporta (COMBINE-ALPORT) (COMBINE-ALPORT)
Jednocentryczne, randomizowane, otwarte, krzyżowe badanie kliniczne mające na celu ocenę wpływu dapagliflozyny, spironolaktonu i ich kombinacji po dodaniu do blokady układu renina-angiotensyna na obniżenie stosunku albuminy do kreatyniny w moczu u dorosłych pacjentów z zespołem Alporta
Zespół Alporta (AS) jest jedną z najczęstszych monogenowych chorób nerek, często prowadzącą do schyłkowej niewydolności nerek (ESKD). Ponieważ AS jest wywoływane przez warianty obejmujące geny kolagenu typu IV (COL4), nie ma specyficznego leczenia mającego na celu zatrzymanie postępu choroby. Obszerne badania potwierdziły skuteczność stosowania inhibitorów układu renina-angiotensyna (RAS) w leczeniu ZZSK, ponieważ leki te mogą spowalniać postęp przewlekłej choroby nerek (CKD). Do badań tych włączono głównie dzieci i młodzież z AS sprzężoną z chromosomem X (XLAS). Brakuje danych dotyczących postępowania terapeutycznego u pacjentów z AS autosomalnie dominującą (ADAS).
Ostatnie dane z badań na myszach sugerują, że terapia skojarzona z zastosowaniem inhibitora kotransportera sodowo-glukozowego 2 (SGLT2i) i blokera receptora mineralokortykoidowego (MRB) może zmniejszyć białkomocz u myszy z nokautem COL4A3. Działanie tego połączenia zmniejszające albuminurię wykazano w przypadku innych nefropatii niezwiązanych z cukrzycą. Oba leki, stosowane w monoterapii, wykazały działanie ochronne i przeciwwłóknieniowe w mysich modelach ZZSK.
Celem badania COMBINE-ALPORT jest ocena wpływu dapagliflozyny, spironolaktonu i ich kombinacji na zmniejszenie albuminurii u dorosłych pacjentów z genetycznie potwierdzoną AS po dodaniu do maksymalnej tolerowanej dawki RASi. Ponieważ białkomocz jest główną przyczyną progresji PChN, a zmiana albuminurii jest powszechnie stosowana jako zastępczy punkt końcowy progresji choroby nerek, zmniejszenie albuminurii opóźni wystąpienie ESKD u pacjentów z ZZSK.
Główną hipotezą badania COMBINE-ALPORT jest to, że skojarzenie dapagliflozyny i spironolaktonu znacząco zmniejszy albuminurię u dorosłego pacjenta z ZZSK.
Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej spironolakton lub dapagliflozynę jako dodatek do standardowej terapii (maksymalna dawka RASi) w badaniu krzyżowym (4 tygodnie leczenia, a następnie 4 tygodnie wypłukania). Na koniec cała kohorta będzie otrzymywać zarówno spironolakton, jak i dapagliflozynę przez kolejne 4 tygodnie.
Pacjenci będą zgłaszać się do kliniki co 4 tygodnie na badania kontrolne i badania.
Podstawowym wynikiem jest wpływ każdego schematu leczenia na albuminurię (spironolakton, dapagliflozyna lub ich kombinacja).
Przegląd badań
Status
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 4
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Sector 2
-
Bucharest, Sector 2, Rumunia, 020021
- Fundeni Clinical Institute
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Kryteria przyjęcia:
Genetycznie potwierdzony zespół Alporta (AS) – zdefiniowany następująco:
- gt;Mężczyźni z hemizygotycznymi patogennymi/prawdopodobnie patogennymi wariantami z udziałem genu COL4A5 – sklasyfikowani jako AS sprzężony z X z udziałem mężczyzn
- gt;Kobiety z heterozygotycznymi patogennymi/prawdopodobnie patogennymi wariantami z udziałem genu COL4A5 – sklasyfikowane jako AS związane z chromosomem X z udziałem kobiet
- gt;Zarówno mężczyźni, jak i kobiety z heterozygotycznymi patogennymi/prawdopodobnie patogennymi wariantami obejmującymi geny COL4A3 lub COL4A4 – klasyfikowane jako autosomalne dominujące AS
- gt;Zarówno mężczyźni, jak i kobiety z homozygotycznymi patogennymi/prawdopodobnie patogennymi wariantami obejmującymi geny COL4A3 lub COL4A4 – klasyfikowane jako autosomalne recesywne AS
- gt; Pacjenci z wariantami o niepewnym znaczeniu zostaną włączeni, jeśli spełnią co najmniej 2 z następujących kryteriów: (1) cechy kliniczne sugerujące ZA, (2) dodatni wywiad rodzinny sugerujący ZA (tj. co najmniej jeden krewny I stopnia ma ten sam wariant i wykazujący cechy kliniczne sugerujące AS) oraz (3) biopsję nerki wykazującą charakterystyczne uszkodzenie AS (tj. defekt strukturalny błony podstawnej kłębuszków, wygląd błony podstawnej typu „koszykowa fala”, laminowanie błony podstawnej ) lub w przypadku choroby cienkiej błony podstawnej (tj. rozproszonej cienkiej błony podstawnej)
- Wiek od 18 do 70 lat w momencie rejestracji
- Początkowy szacowany współczynnik filtracji kłębuszkowej (eGFR) w momencie włączenia do badania wynosił ponad 10 ml/min/1,73 m2
- Stabilna czynność nerek: zmienność eGFR poniżej 25% w stosunku do wartości wyjściowych w ciągu ostatnich 6 tygodni przed randomizacją
- Dobowy stosunek albumin do kreatyniny w moczu większy niż 30 mg/g po dostosowaniu dawki inhibitora układu renina-angiotensyna
- Stała dawka inhibitora układu renina-angiotensyna przez co najmniej 2 tygodnie przed randomizacją
Kryteria wyłączenia:
- Konieczność leczenia zastępczego nerki (tj. hemodializy, dializy otrzewnowej i przeszczepu nerki) przez ponad 4 tygodnie w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed włączeniem
- Leczenie spironolaktonem lub dapagliflozyną dłużej niż 14 dni w ciągu ostatnich 28 dni przed włączeniem do badania
- Historia wcześniejszych poważnych zdarzeń niepożądanych związanych ze spironolaktonem lub dapagliflozyną
- Aktywna neoplazja
- Autosomalna dominująca lub recesywna policystyczna choroba nerek
- Cukrzyca typu I
- Pacjenci z cukrzycą typu II i nefropatią cukrzycową
- Rozpoznanie innej współistniejącej odrębnej glomerulopatii (z wyjątkiem współistniejącej nefropatii IgA w biopsji nerki)
- Ciąża i karmienie piersią
- Historia przeszczepiania narządów litych
- Leczenie immunosupresyjne w ciągu ostatnich 12 tygodni przed włączeniem do badania
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Randomizowane
- Model interwencyjny: Zadanie krzyżowe
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Sekwencja nr 1: Spironolakton, następnie Dapagliflozyna, następnie ramię terapii skojarzonej
Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania spironolaktonu lub dapagliflozyny w dodatku do standardowej terapii (stabilne dawki inhibitorów układu renina-angiotensyna) w schemacie badania krzyżowego (4 tygodnie leczenia, po których następuje 4 tygodnie okresu wymywania). Na koniec cała kohorta otrzyma zarówno spironolakton, jak i dapagliflozynę przez kolejne 4 tygodnie. Opis kolejności leczenia nr 1: (1) 1. okres leczenia - pacjenci otrzymają spironolakton 25 mg raz dziennie w dodatku do standardowej terapii przez 4 tygodnie; (2) 1. okres wymywania - leczenie spironolaktonem zostanie przerwane na 4 tygodnie; (3) 2. okres leczenia - pacjenci otrzymają dapagliflozynę 10 mg raz dziennie przez 4 tygodnie; (4) 2. okres wymywania - leczenie dapagliflozyną zostanie przerwane na 4 tygodnie; (5) 3. okres leczenia - pacjenci otrzymają spironolakton 25 mg raz dziennie plus dapagliflozynę 10 mg raz dziennie przez 4 tygodnie; (6) 3. okres wymywania - leczenie spironolaktonem i dapagliflozyną zostanie przerwane na 4 tygodnie. |
Po dostosowaniu dawki inhibitora układu renina-angiotensyna, pacjenci będą otrzymywać 25 mg Spironolaktonu raz dziennie przez 4 tygodnie.
Spironolakton zostanie odstawiony po 4 tygodniach.
Pierwszy okres leczenia będzie następnie 4-tygodniowym okresem wypłukania.
Po pierwszym okresie wypłukania rozpocznie się leczenie Dapagliflozyną.
Pacjenci będą otrzymywać 10 mg Dapagliflozyny raz dziennie przez 4 tygodnie.
Dapagliflozyna zostanie odstawiona po 4 tygodniach.
Drugi okres leczenia będzie następnie 4-tygodniowym okresem wypłukania.
Po drugim okresie wypłukania rozpocznie się leczenie zarówno Spironolaktonem 25 mg, jak i Dapagliflozyną.
Pacjenci będą otrzymywać 25 mg Spironolaktonu raz dziennie w połączeniu z 10 mg Dapagliflozyny dziennie przez okres 4 tygodni.
Spironolakton i Dapagliflozyna zostaną odstawione po 4 tygodniach.
Trzeci okres leczenia będzie następnie 4-tygodniowym okresem wypłukania, po którym badanie zostanie zakończone.
Inne nazwy:
|
|
Eksperymentalny: Sekwencja nr 2: Dapagliflozyna, następnie spironolakton, następnie ramię terapii skojarzonej
Pacjenci zostaną losowo przydzieleni do otrzymywania spironolaktonu lub dapagliflozyny w dodatku do standardowej terapii (stabilne dawki inhibitorów układu renina-angiotensyna) w schemacie badania krzyżowego (4 tygodnie leczenia, po których następuje 4-tygodniowy okres wypłukania). Następnie cała kohorta otrzyma zarówno spironolakton, jak i dapagliflozynę przez kolejne 4 tygodnie. Opis kolejności leczenia nr 2: (1) pierwszy okres leczenia - pacjenci otrzymają dapagliflozynę 10 mg raz dziennie w dodatku do standardowej terapii przez 4 tygodnie; (2) pierwszy okres wypłukania - leczenie dapagliflozyną zostanie przerwane na 4 tygodnie; (3) drugi okres leczenia - pacjenci otrzymają spironolakton 25 mg raz dziennie przez 4 tygodnie; (4) drugi okres wypłukania - leczenie spironolaktonem zostanie przerwane na 4 tygodnie; (5) trzeci okres leczenia - pacjenci otrzymają spironolakton 25 mg raz dziennie plus dapagliflozynę 10 mg raz dziennie przez 4 tygodnie; (6) trzeci okres wypłukania - leczenie spironolaktonem i dapagliflozyną zostanie przerwane na 4 tygodnie. |
Po dostosowaniu dawki inhibitora układu renina-angiotensyna pacjenci będą otrzymywać 10 mg Dapagliflozyny raz dziennie przez 4 tygodnie.
Dapagliflozyna zostanie odstawiona po 4 tygodniach.
Pierwszy okres leczenia będzie następował po 4 tygodniach przerwy.
Po pierwszym okresie przerwy rozpocznie się leczenie Spironolaktonem.
Pacjenci będą otrzymywać 25 mg Spironolaktonu raz dziennie przez 4 tygodnie.
Spironolakton zostanie odstawiony po 4 tygodniach.
Drugi okres leczenia będzie następował po 4 tygodniach przerwy.
Po drugim okresie przerwy rozpocznie się leczenie zarówno Spironolaktonem, jak i Dapagliflozyną.
Pacjenci będą otrzymywać 25 mg Spironolaktonu raz dziennie w połączeniu z 10 mg Dapagliflozyny dziennie przez okres 4 tygodni.
Spironolakton i Dapagliflozyna zostaną odstawione po 4 tygodniach.
Trzeci okres leczenia będzie następował po 4 tygodniach przerwy, po czym badanie zostanie zakończone.
Inne nazwy:
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Zmiana stosunku albuminy do kreatyniny w moczu (UACR) w ciągu 24 godzin w porównaniu do wartości wyjściowych po leczeniu dapagliflozyną, spironolaktonem i ich połączeniem
Ramy czasowe: 24-godzinny UACR będzie mierzony po 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 i 30 tygodniach po ocenie kwalifikowalności
|
24-godzinny UACR będzie mierzony po 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 i 30 tygodniach po ocenie kwalifikowalności
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Zmiana szacowanego współczynnika filtracji kłębuszkowej (eGFR) w porównaniu do wartości wyjściowych po leczeniu dapagliflozyną, spironolaktonem i ich kombinacją
Ramy czasowe: eGFR będzie mierzony po 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 i 30 tygodniach po ocenie kwalifikowalności
|
eGFR będzie mierzony po 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 i 30 tygodniach po ocenie kwalifikowalności
|
|
Zmiana stężenia potasu w surowicy w porównaniu do wartości wyjściowych po leczeniu dapagliflozyną, spironolaktonem i ich połączeniem
Ramy czasowe: K w surowicy będzie mierzony po 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 i 30 tygodniach po ocenie kwalifikowalności
|
K w surowicy będzie mierzony po 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 i 30 tygodniach po ocenie kwalifikowalności
|
|
Wystąpienie zdarzeń niepożądanych, w tym poważnych zdarzeń niepożądanych
Ramy czasowe: W trakcie i po każdym okresie leczenia, do 24 tygodni po randomizacji (30 tygodni po ocenie kwalifikowalności)
|
W trakcie i po każdym okresie leczenia, do 24 tygodni po randomizacji (30 tygodni po ocenie kwalifikowalności)
|
|
Zmiana w wydalaniu elektrolitów (sodu i potasu) z moczem w porównaniu do wartości wyjściowych po leczeniu dapagliflozyną, spironolaktonem i ich połączeniem
Ramy czasowe: Stężenie sodu i potasu w moczu będzie mierzone co 4 tygodnie do 24 tygodni po randomizacji: przed i po każdym okresie leczenia oraz wypłukaniu
|
Stężenie sodu i potasu w moczu będzie mierzone co 4 tygodnie do 24 tygodni po randomizacji: przed i po każdym okresie leczenia oraz wypłukaniu
|
Inne miary wyników
Miara wyniku |
Ramy czasowe |
|---|---|
|
Redukcja 24-godzinnego UACR o ponad 30% w stosunku do wartości wyjściowych po leczeniu dapagliflozyną, spironolaktonem i ich kombinacją
Ramy czasowe: Zmiana UACR będzie oceniana po każdym okresie leczenia (po 4, 12 i 20 tygodniach po randomizacji)
|
Zmiana UACR będzie oceniana po każdym okresie leczenia (po 4, 12 i 20 tygodniach po randomizacji)
|
|
Redukcja 24-godzinnego UACR o ponad 50% po leczeniu dapagliflozyną, spironolaktonem i ich kombinacją
Ramy czasowe: Zmiana UACR będzie oceniana po każdym okresie leczenia (po 4, 12 i 20 tygodniach po randomizacji)
|
Zmiana UACR będzie oceniana po każdym okresie leczenia (po 4, 12 i 20 tygodniach po randomizacji)
|
|
Redukcja eGFR o ponad 30% w stosunku do wartości wyjściowych po leczeniu dapagliflozyną, spironolaktonem i ich kombinacją
Ramy czasowe: Zmiana eGFR będzie oceniana po każdym okresie leczenia (po 4, 12 i 20 tygodniach po randomizacji).
|
Zmiana eGFR będzie oceniana po każdym okresie leczenia (po 4, 12 i 20 tygodniach po randomizacji).
|
|
Redukcja eGFR o ponad 50% w stosunku do wartości wyjściowych i/lub podwojenie stężenia kreatyniny w surowicy i/lub rozpoczęcie terapii nerkozastępczej po leczeniu dapagliflozyną, spironolaktonem i ich kombinacją
Ramy czasowe: Zmiana eGFR będzie oceniana po każdym okresie leczenia (po 4, 12 i 20 tygodniach po randomizacji).
|
Zmiana eGFR będzie oceniana po każdym okresie leczenia (po 4, 12 i 20 tygodniach po randomizacji).
|
|
Zwiększenie stężenia potasu w surowicy powyżej 5,5 mmol/l i o ponad 15% w porównaniu do wartości wyjściowych po leczeniu dapagliflozyną, spironolaktonem i ich kombinacją
Ramy czasowe: Zmiany w stężeniu K w surowicy będą oceniane po każdym okresie leczenia (4, 12 i 20 tygodni po randomizacji).
|
Zmiany w stężeniu K w surowicy będą oceniane po każdym okresie leczenia (4, 12 i 20 tygodni po randomizacji).
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów (Rzeczywisty)
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Rzeczywisty)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby układu moczowo-płciowego
- Procesy patologiczne
- Choroby układu moczowo-płciowego u mężczyzn
- Choroby nerek
- Choroby Urologiczne
- Choroby układu moczowo-płciowego kobiet
- Choroby układu moczowo-płciowego kobiet i powikłania ciąży
- Przewlekła choroba
- Atrybuty choroby
- Choroby tkanki łącznej
- Zaburzenia oddawania moczu
- Manifestacje urologiczne
- Niewydolność nerek
- Wady wrodzone
- Zaburzenia układu moczowo-płciowego
- Białkomocz
- Zapalenie nerek
- Choroby kolagenowe
- Wrodzone, dziedziczne i noworodkowe choroby i nieprawidłowości
- Stany patologiczne, oznaki i objawy
- Choroby skóry i tkanki łącznej
- Objawy i symptomy
- Niewydolność nerek, przewlekła
- Zapalenie nerek, dziedziczne
- Albuminuria
- Krwiomocz rodzinny łagodny
- Lecznictwo
Inne numery identyfikacyjne badania
- 66035
Plan dla danych uczestnika indywidualnego (IPD)
Planujesz udostępniać dane poszczególnych uczestników (IPD)?
Informacje o lekach i urządzeniach, dokumenty badawcze
Bada produkt leczniczy regulowany przez amerykańską FDA
Bada produkt urządzenia regulowany przez amerykańską FDA
produkt wyprodukowany i wyeksportowany z USA
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .