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Albuminurie-senkende Wirkung von Dapagliflozin, Spironolacton und ihrer Kombination bei erwachsenen Patienten mit Alport-Syndrom (COMBINE-ALPORT) (COMBINE-ALPORT)

24. Juni 2026 aktualisiert von: Stefan Lujinschi

Eine unizentrische, randomisierte, offene, Cross-over-klinische Studie zur Bewertung der Wirkung von Dapagliflozin, Spironolacton und ihrer Kombination, wenn sie zur Blockade des Renin-Angiotensin-Systems hinzugefügt werden, auf die Senkung des Albumin-Kreatinin-Verhältnisses im Urin bei erwachsenen Patienten mit Alport-Syndrom

Das Alport-Syndrom (AS) ist eine der häufigsten monogenen Nierenerkrankungen und führt häufig zu einer Nierenerkrankung im Endstadium (ESKD). Da AS durch Varianten verursacht wird, an denen Gene des Typ-IV-Kollagens (COL4) beteiligt sind, gibt es keine spezifische Behandlung, die darauf abzielt, das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen. Große Studien haben den Einsatz von Renin-Angiotensin-System-Hemmern (RASis) bei AS bestätigt, da diese Medikamente das Fortschreiten einer chronischen Nierenerkrankung (CKD) verlangsamen können. Diese Studien umfassten hauptsächlich pädiatrische Patienten mit X-chromosomalem AS (XLAS). Es fehlen Daten zum Therapieansatz bei Patienten mit autosomal-dominanter AS (ADAS).

Aktuelle Daten aus Mäusestudien legen nahe, dass die kombinierte Therapie mit einem Natrium-Glucose-Cotransporter-2-Inhibitor (SGLT2i) und einem Mineralocorticoid-Rezeptor-Blocker (MRB) die Proteinurie bei COL4A3-Knock-out-Mäusen reduzieren kann. Die Albuminurie-senkende Wirkung dieser Kombination wurde bei anderen nicht-diabetischen Nephropathien nachgewiesen. Beide Arzneimittel wurden in Monotherapie eingesetzt und zeigten in Mausmodellen von AS eine schützende und antifibrotische Wirkung.

Die COMBINE-ALPORT-Studie zielt darauf ab, die Albuminurie-senkende Wirkung von Dapagliflozin, Spironolacton und ihrer Kombination bei erwachsenen Patienten mit genetisch nachgewiesener AS zu bewerten, wenn sie der maximal verträglichen RASi-Dosis hinzugefügt werden. Da die Proteinurie der Hauptfaktor für das Fortschreiten der CKD ist und die Veränderung der Albuminurie weithin als Ersatzendpunkt für das Fortschreiten der Nierenerkrankung verwendet wird, wird eine Senkung der Albuminurie den Ausbruch der ESKD bei Patienten mit AS verzögern.

Die Haupthypothese der COMBINE-ALPORT-Studie ist, dass die Kombination von Dapagliflozin und Spironolacton die Albuminurie bei erwachsenen Patienten mit AS deutlich reduzieren wird.

Die Patienten werden randomisiert und erhalten entweder Spironolacton oder Dapagliflozin zusätzlich zur Standardtherapie (maximale RASi-Dosis) in einem Cross-Over-Studiendesign (4 Wochen Behandlung, gefolgt von 4 Wochen Auswaschphase). Schließlich erhält die gesamte Kohorte weitere 4 Wochen lang sowohl Spironolacton als auch Dapagliflozin.

Die Patienten kommen alle 4 Wochen zu Kontrolluntersuchungen und Tests in die Klinik.

Das primäre Ergebnis ist die Wirkung jedes Behandlungsschemas (Spironolacton, Dapagliflozin oder deren Kombination) auf die Albuminurie.

Studienübersicht

Status

Abgeschlossen

Bedingungen

Intervention / Behandlung

Studientyp

Interventionell

Einschreibung (Tatsächlich)

12

Phase

  • Phase 4

Kontakte und Standorte

Dieser Abschnitt enthält die Kontaktdaten derjenigen, die die Studie durchführen, und Informationen darüber, wo diese Studie durchgeführt wird.

Studienorte

  • Rumänien
    • Sector 2
      • Bucharest, Sector 2, Rumänien, 020021
        • Fundeni Clinical Institute

Teilnahmekriterien

Forscher suchen nach Personen, die einer bestimmten Beschreibung entsprechen, die als Auswahlkriterien bezeichnet werden. Einige Beispiele für diese Kriterien sind der allgemeine Gesundheitszustand einer Person oder frühere Behandlungen.

Zulassungskriterien

Studienberechtigtes Alter

  • Erwachsene
  • Älterer Erwachsener

Akzeptiert gesunde Freiwillige

Nein

Beschreibung

Einschlusskriterien:

  • Genetisch nachgewiesenes Alport-Syndrom (AS) – definiert wie folgt:

    • gt;Männer mit hemizygoten pathogenen/wahrscheinlich pathogenen Varianten, an denen das COL4A5-Gen beteiligt ist – klassifiziert als X-chromosomale AS, an der Männer beteiligt sind
    • gt;Frauen mit heterozygoten pathogenen/wahrscheinlich pathogenen Varianten, an denen das COL4A5-Gen beteiligt ist – klassifiziert als X-chromosomale AS, an der Frauen beteiligt sind
    • gt;Sowohl Männer als auch Frauen mit heterozygoten pathogenen/wahrscheinlich pathogenen Varianten, an denen die Gene COL4A3 oder COL4A4 beteiligt sind – klassifiziert als autosomal-dominante AS
    • gt;Sowohl Männer als auch Frauen mit homozygoten pathogenen/wahrscheinlich pathogenen Varianten, an denen die Gene COL4A3 oder COL4A4 beteiligt sind – klassifiziert als autosomal-rezessive AS
    • gt;Patienten mit Varianten von ungewisser Signifikanz werden eingeschlossen, wenn sie mindestens zwei der folgenden Kriterien erfüllen: (1) klinische Merkmale, die auf AS hinweisen, (2) positive Familienanamnese, die auf AS hinweisen (d. h. mindestens ein Verwandter des Grades I.) dieselbe Variante und mit klinischen Merkmalen, die auf AS hinweisen) und (3) Nierenbiopsie, die die charakteristische Läsion der AS zeigt (d. h. struktureller Defekt der glomerulären Basalmembran, „Korbwellen“-Erscheinungsbild der Basalmembran, Laminierung der Basalmembran). ) oder bei Erkrankungen der dünnen Basalmembran (d. h. diffus dünne Basalmembran)
  • Alter zwischen 18 und 70 Jahren zum Zeitpunkt der Einschreibung
  • Die geschätzte glomeruläre Filtrationsrate (eGFR) lag zum Zeitpunkt der Einschreibung bei über 10 ml/min/1,73 m2
  • Stabile Nierenfunktion: Variation der eGFR unter 25 % vom Ausgangswert in den letzten 6 Wochen vor der Randomisierung
  • 24-Stunden-Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnis von mehr als 30 mg/g nach Anpassung der Dosis des Renin-Angiotensin-System-Hemmers
  • Stabile Dosis des Renin-Angiotensin-System-Inhibitors für mindestens 2 Wochen vor der Randomisierung

Ausschlusskriterien:

  • Die Notwendigkeit einer Nierenersatztherapie (d. h. Hämodialyse, Peritonealdialyse und Nierentransplantation) für mehr als 4 Wochen in den letzten 12 Monaten vor der Einschreibung
  • Behandlung mit Spironolacton oder Dapagliflozin für mehr als 14 Tage in den letzten 28 Tagen vor der Einschreibung
  • Vorgeschichte schwerwiegender unerwünschter Ereignisse aufgrund von Spironolacton oder Dapagliflozin
  • Aktive Neoplasie
  • Autosomal-dominante oder rezessive polyzystische Nierenerkrankung
  • Typ-I-Diabetes
  • Patienten mit Typ-II-Diabetes und diabetischer Nephropathie
  • Diagnose einer anderen begleitenden ausgeprägten Glomerulopathie (mit Ausnahme einer begleitenden IgA-Nephropathie bei Nierenbiopsie)
  • Schwangerschaft und Stillzeit
  • Geschichte der Transplantation solider Organe
  • Immunsuppressive Behandlung in den letzten 12 Wochen vor der Einschreibung

Studienplan

Dieser Abschnitt enthält Einzelheiten zum Studienplan, einschließlich des Studiendesigns und der Messung der Studieninhalte.

Wie ist die Studie aufgebaut?

Designdetails

  • Hauptzweck: Behandlung
  • Zuteilung: Zufällig
  • Interventionsmodell: Crossover-Aufgabe
  • Maskierung: Keine (Offenes Etikett)

Waffen und Interventionen

Teilnehmergruppe / Arm
Intervention / Behandlung
Experimental: Abfolge Nr. 1: Spironolacton, gefolgt von Dapagliflozin, gefolgt vom kombinierten Therapiearm

Die Patienten werden in einem Crossover-Studiendesign (4 Wochen Behandlung gefolgt von 4 Wochen Auswaschphase) randomisiert, um entweder Spironolacton oder Dapagliflozin zusätzlich zur Standardtherapie (stabile Dosen von Renin-Angiotensin-System-Hemmern) zu erhalten. Abschließend wird die gesamte Kohorte für weitere 4 Wochen sowohl Spironolacton als auch Dapagliflozin erhalten.

Beschreibung der Behandlungsabfolge Nr. 1: (1) 1. Behandlungsperiode - Patienten erhalten 4 Wochen lang Spironolacton 25 mg einmal täglich zusätzlich zur Standardtherapie; (2) 1. Auswaschperiode - die Behandlung mit Spironolacton wird für 4 Wochen beendet; (3) 2. Behandlungsperiode - Patienten erhalten 4 Wochen lang Dapagliflozin 10 mg einmal täglich; (4) 2. Auswaschperiode - die Behandlung mit Dapagliflozin wird für 4 Wochen beendet; (5) 3. Behandlungsperiode - Patienten erhalten 4 Wochen lang Spironolacton 25 mg einmal täglich plus Dapagliflozin 10 mg einmal täglich; (6) 3. Auswaschperiode - die Behandlung mit Spironolacton und Dapagliflozin wird für 4 Wochen beendet.
Arzneimittel: Behandlung mit Spironolacton, gefolgt von Dapagliflozin, gefolgt von deren Kombination
Nach der Titration der Renin-Angiotensin-System-Inhibitor-Dosis erhalten die Patienten 25 mg Spironolacton einmal täglich für 4 Wochen. Spironolacton wird nach 4 Wochen abgesetzt. Die erste Behandlungsphase wird von 4 Wochen Auswaschphase gefolgt. Nach der ersten Auswaschphase wird die Behandlung mit Dapagliflozin begonnen. Die Patienten erhalten 10 mg Dapagliflozin einmal täglich für 4 Wochen. Dapagliflozin wird nach 4 Wochen abgesetzt. Die zweite Behandlungsphase wird von 4 Wochen Auswaschphase gefolgt. Nach der zweiten Auswaschphase wird die Behandlung mit sowohl Spironolacton 25 mg als auch Dapagliflozin begonnen. Die Patienten erhalten 25 mg Spironolacton einmal täglich in Kombination mit 10 mg Dapagliflozin täglich für eine Dauer von 4 Wochen. Spironolacton und Dapagliflozin werden nach 4 Wochen abgesetzt. Die dritte Behandlungsphase wird von 4 Wochen Auswaschphase gefolgt, woraufhin die Studie abgeschlossen wird.
Andere Namen:
  • Behandlungsfolge Nr. 1
  • Spironolacton-Dapagliflozin-Kombination
  • SDC-Nachfolge
  • Spironolacton zuerst
Experimental: Nachfolge Nr. 2: Dapagliflozin gefolgt von Spironolacton gefolgt vom kombinierten Therapiearm

Die Patienten werden in einem Cross-over-Studiendesign (4 Wochen Behandlung gefolgt von 4 Wochen Auswaschphase) randomisiert, entweder Spironolacton oder Dapagliflozin zusätzlich zur Standardtherapie (stabile Dosen von Renin-Angiotensin-System-Hemmern) zu erhalten. Abschließend erhält die gesamte Kohorte für weitere 4 Wochen sowohl Spironolacton als auch Dapagliflozin.

Beschreibung der Behandlungsfolge Nr. 2: (1) 1. Behandlungsperiode – Patienten erhalten 4 Wochen lang Dapagliflozin 10 mg einmal täglich zusätzlich zur Standardtherapie; (2) 1. Auswaschperiode – die Behandlung mit Dapagliflozin wird für 4 Wochen beendet; (3) 2. Behandlungsperiode – Patienten erhalten 4 Wochen lang Spironolacton 25 mg einmal täglich; (4) 2. Auswaschperiode – die Behandlung mit Spironolacton wird für 4 Wochen beendet; (5) 3. Behandlungsperiode – Patienten erhalten 4 Wochen lang Spironolacton 25 mg einmal täglich plus Dapagliflozin 10 mg einmal täglich; (6) 3. Auswaschperiode – die Behandlung mit Spironolacton und Dapagliflozin wird für 4 Wochen beendet.
Arzneimittel: Behandlung mit Dapagliflozin, gefolgt von Spironolacton, gefolgt von deren Kombination
Nach der Titration der Dosis des Renin-Angiotensin-System-Hemmers erhalten die Patienten 4 Wochen lang einmal täglich 10 mg Dapagliflozin. Dapagliflozin wird nach 4 Wochen abgesetzt. Auf die erste Behandlungsphase folgen 4 Wochen Auswaschphase. Nach der ersten Auswaschphase wird die Behandlung mit Spironolacton begonnen. Die Patienten erhalten 4 Wochen lang einmal täglich 25 mg Spironolacton. Spironolacton wird nach 4 Wochen abgesetzt. Auf die zweite Behandlungsphase folgen 4 Wochen Auswaschphase. Nach der zweiten Auswaschphase wird die Behandlung mit sowohl Spironolacton als auch Dapagliflozin begonnen. Die Patienten erhalten 4 Wochen lang einmal täglich 25 mg Spironolacton in Kombination mit täglich 10 mg Dapagliflozin. Spironolacton und Dapagliflozin werden nach 4 Wochen abgesetzt. Auf die dritte Behandlungsphase folgen 4 Wochen Auswaschphase, wonach die Studie abgeschlossen wird.
Andere Namen:
  • Behandlungsfolge Nr. 2
  • Dapagliflozin-Spironolacton-Kombination
  • DSC-Nachfolge
  • Dapagliflozin zuerst

Was misst die Studie?

Primäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Veränderung des 24-Stunden-Urin-Albumin-Kreatinin-Verhältnisses (UACR) im Vergleich zum Ausgangswert nach Behandlung mit Dapagliflozin, Spironolacton und deren Kombination
Zeitfenster: Die 24-Stunden-UACR wird 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 und 30 Wochen nach der Eignungsprüfung gemessen
Die 24-Stunden-UACR wird 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 und 30 Wochen nach der Eignungsprüfung gemessen

Sekundäre Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Veränderung der geschätzten glomerulären Filtrationsrate (eGFR) im Vergleich zum Ausgangswert nach Behandlung mit Dapagliflozin, Spironolacton und deren Kombination
Zeitfenster: Die eGFR wird 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 und 30 Wochen nach der Eignungsbeurteilung gemessen
Die eGFR wird 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 und 30 Wochen nach der Eignungsbeurteilung gemessen
Veränderung des Serumkaliums im Vergleich zum Ausgangswert nach Behandlung mit Dapagliflozin, Spironolacton und deren Kombination
Zeitfenster: Serum K wird 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 und 30 Wochen nach der Eignungsbeurteilung gemessen
Serum K wird 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 und 30 Wochen nach der Eignungsbeurteilung gemessen
Das Auftreten unerwünschter Ereignisse, einschließlich schwerwiegender unerwünschter Ereignisse
Zeitfenster: Während und nach jeder Behandlungsperiode, bis zu 24 Wochen nach der Randomisierung (30 Wochen nach der Beurteilung der Eignung)
Während und nach jeder Behandlungsperiode, bis zu 24 Wochen nach der Randomisierung (30 Wochen nach der Beurteilung der Eignung)
Veränderung der Elektrolytausscheidung im Urin (Natrium und Kalium) im Vergleich zum Ausgangswert nach Behandlung mit Dapagliflozin, Spironolacton und deren Kombination
Zeitfenster: Natrium und Kalium im Urin werden alle 4 Wochen bis zu 24 Wochen nach der Randomisierung gemessen: vor und nach jeder Behandlungs- und Auswaschperiode
Natrium und Kalium im Urin werden alle 4 Wochen bis zu 24 Wochen nach der Randomisierung gemessen: vor und nach jeder Behandlungs- und Auswaschperiode

Andere Ergebnismessungen

Ergebnis Maßnahme
Zeitfenster
Reduzierung der 24-Stunden-UACR um mehr als 30 % gegenüber dem Ausgangswert nach Behandlung mit Dapagliflozin, Spironolacton und deren Kombination
Zeitfenster: Die Änderung der UACR wird nach jeder Behandlungsperiode beurteilt (4, 12 und 20 Wochen nach der Randomisierung).
Die Änderung der UACR wird nach jeder Behandlungsperiode beurteilt (4, 12 und 20 Wochen nach der Randomisierung).
Reduzierung der 24-Stunden-UACR um mehr als 50 % nach der Behandlung mit Dapagliflozin, Spironolacton und deren Kombination
Zeitfenster: Die Änderung der UACR wird nach jeder Behandlungsperiode beurteilt (4, 12 und 20 Wochen nach der Randomisierung).
Die Änderung der UACR wird nach jeder Behandlungsperiode beurteilt (4, 12 und 20 Wochen nach der Randomisierung).
Reduzierung der eGFR um mehr als 30 % gegenüber dem Ausgangswert nach Behandlung mit Dapagliflozin, Spironolacton und deren Kombination
Zeitfenster: Die Veränderung der eGFR wird nach jeder Behandlungsperiode (4, 12 und 20 Wochen nach der Randomisierung) beurteilt.
Die Veränderung der eGFR wird nach jeder Behandlungsperiode (4, 12 und 20 Wochen nach der Randomisierung) beurteilt.
Reduzierung der eGFR um mehr als 50 % gegenüber dem Ausgangswert und/oder Verdoppelung des Serumkreatinins und/oder Beginn einer Nierenersatztherapie nach Behandlung mit Dapagliflozin, Spironolacton und deren Kombination
Zeitfenster: Die Veränderung der eGFR wird nach jeder Behandlungsperiode (4, 12 und 20 Wochen nach der Randomisierung) beurteilt.
Die Veränderung der eGFR wird nach jeder Behandlungsperiode (4, 12 und 20 Wochen nach der Randomisierung) beurteilt.
Anstieg des Serumkaliums um über 5,5 mmol/l und um mehr als 15 % im Vergleich zum Ausgangswert nach Behandlung mit Dapagliflozin, Spironolacton und deren Kombination
Zeitfenster: Veränderungen des Serum-K werden nach jeder Behandlungsperiode (4, 12 und 20 Wochen nach der Randomisierung) beurteilt.
Veränderungen des Serum-K werden nach jeder Behandlungsperiode (4, 12 und 20 Wochen nach der Randomisierung) beurteilt.

Mitarbeiter und Ermittler

Hier finden Sie Personen und Organisationen, die an dieser Studie beteiligt sind.

Sponsor

Stefan Lujinschi

Mitarbeiter

Carol Davila University of Medicine and Pharmacy
Institutul Clinic Fundeni

Studienaufzeichnungsdaten

Diese Daten verfolgen den Fortschritt der Übermittlung von Studienaufzeichnungen und zusammenfassenden Ergebnissen an ClinicalTrials.gov. Studienaufzeichnungen und gemeldete Ergebnisse werden von der National Library of Medicine (NLM) überprüft, um sicherzustellen, dass sie bestimmten Qualitätskontrollstandards entsprechen, bevor sie auf der öffentlichen Website veröffentlicht werden.

Haupttermine studieren

Studienbeginn (Tatsächlich)

26. Februar 2024

Primärer Abschluss (Tatsächlich)

21. November 2025

Studienabschluss (Tatsächlich)

30. April 2026

Studienanmeldedaten

Zuerst eingereicht

7. Juli 2024

Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat

7. Juli 2024

Zuerst gepostet (Tatsächlich)

15. Juli 2024

Studienaufzeichnungsaktualisierungen

Letztes Update gepostet (Tatsächlich)

25. Juni 2026

Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt

24. Juni 2026

Zuletzt verifiziert

1. Juni 2026

Mehr Informationen

Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie

Schlüsselwörter

Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen

Andere Studien-ID-Nummern

  • 66035

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UNENTSCHIEDEN

Arzneimittel- und Geräteinformationen, Studienunterlagen

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Arzneimittelprodukt

Nein

Studiert ein von der US-amerikanischen FDA reguliertes Geräteprodukt

Nein

Produkt, das in den USA hergestellt und aus den USA exportiert wird

Nein

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