Effetto di riduzione dell'albuminuria di dapagliflozin, spironolattone e la loro combinazione in pazienti adulti con sindrome di Alport (COMBINE-ALPORT) (COMBINE-ALPORT)
Uno studio clinico unicentrico, randomizzato, in aperto e crossover per valutare l'effetto di dapagliflozin, spironolattone e la loro combinazione, quando aggiunti al blocco del sistema renina-angiotensina, sulla riduzione del rapporto albumina/creatinina urinaria in pazienti adulti con sindrome di Alport
La sindrome di Alport (AS) è una delle malattie renali monogeniche più comuni, che spesso porta alla malattia renale allo stadio terminale (ESKD). Poiché la SA è causata da varianti che coinvolgono i geni del collagene di tipo IV (COL4), non esiste un trattamento specifico volto a fermare la progressione della malattia. Ampi studi hanno convalidato l’uso degli inibitori del sistema renina-angiotensina (RAS) nella AS, poiché questi farmaci possono rallentare la progressione verso la malattia renale cronica (CKD). Questi studi includevano principalmente pazienti pediatrici con AS legata all’X (XLAS). Mancano dati riguardanti l’approccio terapeutico nei pazienti affetti da SA autosomica dominante (ADAS).
Dati recenti provenienti da studi murini suggeriscono che la terapia combinata che utilizza un inibitore del cotrasportatore sodio-glucosio 2 (SGLT2i) e un bloccante del recettore dei mineralcorticoidi (MRB) può ridurre la proteinuria nei topi knock-out COL4A3. L’effetto di riduzione dell’albuminuria di questa combinazione è stato dimostrato in altre nefropatie non diabetiche. Utilizzati in monoterapia, entrambi i farmaci hanno mostrato effetti protettivi e antifibrotici in modelli murini di AS.
Lo studio COMBINE-ALPORT mira a valutare l'effetto di riduzione dell'albuminuria di Dapagliflozin, Spironolattone e la loro combinazione in pazienti adulti con AS geneticamente provata quando aggiunti alla dose massima tollerata di RASi. Poiché la proteinuria è il fattore primario della progressione della malattia renale cronica e la variazione dell’albuminuria è ampiamente utilizzata come endpoint surrogato per la progressione della malattia renale, la riduzione dell’albuminuria ritarderà l’insorgenza dell’ESKD nei pazienti con AS.
L'ipotesi principale dello studio COMBINE-ALPORT è che l'associazione di Dapagliflozin e Spironolattone ridurrà significativamente l'albuminuria nei pazienti adulti con SA.
I pazienti saranno randomizzati a ricevere Spironolattone o Dapagliflozin in aggiunta alla terapia standard (dose massima di RASi) in un disegno di studio cross-over (4 settimane di trattamento seguite da 4 settimane di wash-out). Infine, l'intera coorte riceverà sia Spironolattone che Dapagliflozin per altre 4 settimane.
I pazienti si recheranno alla clinica ogni 4 settimane per controlli ed esami.
L'outcome primario è l'effetto sull'albuminuria di ciascun regime di trattamento (Spironolattone, Dapagliflozin o la loro combinazione).
Panoramica dello studio
Stato
Tipo di studio
Iscrizione (Effettivo)
Fase
- Fase 4
Contatti e Sedi
Luoghi di studio
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Sector 2
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Bucharest, Sector 2, Romania, 020021
- Fundeni Clinical Institute
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Criteri di partecipazione
Criteri di ammissibilità
Età idonea allo studio
- Adulto
- Adulto più anziano
Accetta volontari sani
Descrizione
Criterio di inclusione:
Sindrome di Alport (AS) geneticamente provata - definita come segue:
- gt;Uomini con varianti emizigoti patogene/probabili patogene che coinvolgono il gene COL4A5 - classificate come SA legata all'X che coinvolge uomini
- gt;Donne con varianti patogene eterozigoti/probabili varianti patogene che coinvolgono il gene COL4A5 - classificate come SA legata all'X che coinvolge donne
- gt;Sia uomini che donne con varianti eterozigoti patogene/probabilmente patogene che coinvolgono i geni COL4A3 o COL4A4 - classificate come AS autosomica dominante
- gt;Sia uomini che donne con varianti omozigoti patogene/probabilmente patogene che coinvolgono i geni COL4A3 o COL4A4 - classificate come AS autosomica recessiva
- gt;I pazienti con varianti di significato incerto saranno inclusi se soddisfano almeno 2 dei seguenti criteri: (1) caratteristiche cliniche suggestive di AS, (2) storia familiare positiva suggestiva di AS (vale a dire, almeno un parente di grado I con stessa variante e che presenta caratteristiche cliniche suggestive di SA) e (3) biopsia renale che mostra la lesione caratteristica della AS (cioè difetto strutturale della membrana basale glomerulare, aspetto a "onda di canestro" della membrana basale, laminazione della membrana basale ) o per la malattia della membrana basale sottile (cioè membrana basale diffusamente sottile)
- Età compresa tra 18 e 70 anni al momento dell'iscrizione
- Velocità di filtrazione glomerulare stimata al basale (eGFR) superiore a 10 ml/min/1,73 m2 al momento dell'arruolamento
- Funzionalità renale stabile: variazione dell'eGFR inferiore al 25% rispetto al basale nelle ultime 6 settimane prima della randomizzazione
- Rapporto albumina/creatinina nelle urine delle 24 ore superiore a 30 mg/g dopo aggiustamento della dose di inibitore del sistema renina-angiotensina
- Dose stabile di inibitore del sistema renina-angiotensina per almeno 2 settimane prima della randomizzazione
Criteri di esclusione:
- La necessità di terapia sostitutiva renale (ad esempio emodialisi, dialisi peritoneale e trapianto di rene) per più di 4 settimane negli ultimi 12 mesi prima dell'arruolamento
- Trattamento con Spironolattone o Dapagliflozin per più di 14 giorni negli ultimi 28 giorni prima dell'arruolamento
- Anamnesi di precedenti eventi avversi gravi dovuti a spironolattone o dapagliflozin
- Neoplasia attiva
- Malattia del rene policistico autosomico dominante o recessivo
- Diabete di tipo I
- Pazienti con diabete di tipo II e nefropatia diabetica
- Diagnosi di un'altra concomitante glomerulopatia distinta (ad eccezione della concomitante nefropatia IgA alla biopsia renale)
- Gravidanza e allattamento
- Storia del trapianto di organi solidi
- Trattamento immunosoppressivo nelle ultime 12 settimane prima dell'arruolamento
Piano di studio
Come è strutturato lo studio?
Dettagli di progettazione
- Scopo principale: Trattamento
- Assegnazione: Randomizzato
- Modello interventistico: Assegnazione incrociata
- Mascheramento: Nessuno (etichetta aperta)
Armi e interventi
Gruppo di partecipanti / Arm |
Intervento / Trattamento |
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Sperimentale: Successione n.1: Spironolactone seguito da Dapagliflozin seguito dal braccio della terapia combinata
I pazienti saranno randomizzati a ricevere Spironolactone o Dapagliflozin in aggiunta alla terapia standard (dosi stabili di inibitori del sistema renina-angiotensina) in un disegno di studio crossover (4 settimane di trattamento seguite da 4 settimane di wash-out). Infine, l'intera coorte riceverà sia Spironolactone che Dapagliflozin per altre 4 settimane. Descrizione della successione terapeutica n.1: (1) 1° periodo di trattamento - i pazienti riceveranno Spironolactone 25 mg od in aggiunta alla terapia standard per 4 settimane; (2) 1° periodo di washout - il trattamento con Spironolactone sarà interrotto per 4 settimane; (3) 2° periodo di trattamento - i pazienti riceveranno Dapagliflozin 10 mg od per 4 settimane; (4) 2° periodo di washout - il trattamento con Dapagliflozin sarà interrotto per 4 settimane; (5) 3° periodo di trattamento - i pazienti riceveranno Spironolactone 25 mg od più Dapagliflozin 10 mg od per 4 settimane; (6) 3° periodo di washout - il trattamento con Spironolactone e Dapagliflozin sarà interrotto per 4 settimane. |
Dopo la titolazione della dose dell'inibitore del sistema renina-angiotensina, i pazienti riceveranno 25 mg di Spironolattone una volta al giorno per 4 settimane.
Il Spironolattone verrà interrotto dopo 4 settimane.
Il primo periodo di trattamento sarà seguito da 4 settimane di wash-out.
Dopo il primo periodo di wash-out, inizierà il trattamento con Dapagliflozin.
I pazienti riceveranno 10 mg di Dapagliflozin una volta al giorno per 4 settimane.
Il Dapagliflozin verrà interrotto dopo 4 settimane.
Il secondo periodo di trattamento sarà seguito da 4 settimane di wash-out.
Dopo il secondo periodo di wash-out, inizierà il trattamento con entrambi Spironolattone 25 mg e Dapagliflozin.
I pazienti riceveranno 25 mg di Spironolattone una volta al giorno in combinazione con 10 mg di Dapagliflozin al giorno per una durata di 4 settimane.
Il Spironolattone e il Dapagliflozin verranno interrotti dopo 4 settimane.
Il terzo periodo di trattamento sarà seguito da 4 settimane di wash-out, dopo le quali lo studio sarà finalizzato.
Altri nomi:
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Sperimentale: Successione n.2: Dapagliflozin seguita da Spironolattone seguita dal braccio della terapia combinata
I pazienti verranno randomizzati a ricevere Spironolactone o Dapagliflozin in aggiunta alla terapia standard (dosi stabili di inibitori del sistema renina-angiotensina) in uno studio crossover (4 settimane di trattamento seguite da 4 settimane di wash-out). Infine, l'intera coorte riceverà sia Spironolactone che Dapagliflozin per altre 4 settimane. Descrizione della successione di trattamento n.2: (1) 1° periodo di trattamento - i pazienti riceveranno Dapagliflozin 10 mg una volta al giorno in aggiunta alla terapia standard per 4 settimane; (2) 1° periodo di washout - il trattamento con Dapagliflozin verrà sospeso per 4 settimane; (3) 2° periodo di trattamento - i pazienti riceveranno Spironolactone 25 mg una volta al giorno per 4 settimane; (4) 2° periodo di washout - il trattamento con Spironolactone verrà sospeso per 4 settimane; (5) 3° periodo di trattamento - i pazienti riceveranno Spironolactone 25 mg una volta al giorno più Dapagliflozin 10 mg una volta al giorno per 4 settimane; (6) 3° periodo di washout - il trattamento con Spironolactone e Dapagliflozin verrà sospeso per 4 settimane. |
Dopo aver titolato la dose dell'inibitore del sistema renina-angiotensina, i pazienti riceveranno 10 mg di Dapagliflozin una volta al giorno per 4 settimane.
La Dapagliflozin verrà interrotta dopo 4 settimane. Il primo periodo di trattamento sarà seguito da 4 settimane di wash-out. Dopo il primo periodo di wash-out, inizierà il trattamento con Spironolattone. I pazienti riceveranno 25 mg di Spironolattone una volta al giorno per 4 settimane. Lo Spironolattone verrà interrotto dopo 4 settimane. Il secondo periodo di trattamento sarà seguito da 4 settimane di wash-out. Dopo il secondo periodo di wash-out, inizierà il trattamento con entrambi Spironolattone e Dapagliflozin. I pazienti riceveranno 25 mg di Spironolattone una volta al giorno in combinazione con 10 mg di Dapagliflozin giornalieri per una durata di 4 settimane. Spironolattone e Dapagliflozin verranno interrotti dopo 4 settimane. Il terzo periodo di trattamento sarà seguito da 4 settimane di wash-out, dopo di che lo studio verrà finalizzato.
Altri nomi:
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Cosa sta misurando lo studio?
Misure di risultato primarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Variazione del rapporto albumina/creatinina nelle urine delle 24 ore (UACR) rispetto al basale dopo il trattamento con Dapagliflozin, Spironolattone e la loro combinazione
Lasso di tempo: L'UACR su 24 ore sarà misurato a 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 e 30 settimane dopo la valutazione dell'idoneità
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L'UACR su 24 ore sarà misurato a 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 e 30 settimane dopo la valutazione dell'idoneità
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Misure di risultato secondarie
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Variazione del rapporto di filtrazione glomerulare stimato (eGFR) rispetto al basale dopo il trattamento con Dapagliflozin, Spironolattone e con la loro combinazione
Lasso di tempo: L'eGFR sarà misurato a 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 e 30 settimane dopo la valutazione di idoneità
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L'eGFR sarà misurato a 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 e 30 settimane dopo la valutazione di idoneità
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Variazione del potassio sierico rispetto al basale dopo trattamento con Dapagliflozin, Spironolattone e con la loro combinazione
Lasso di tempo: Il siero K sarà misurato a 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 e 30 settimane dopo la valutazione di idoneità
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Il siero K sarà misurato a 0, 2, 6, 10, 14, 18, 22, 26 e 30 settimane dopo la valutazione di idoneità
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Il verificarsi di eventi avversi, inclusi eventi avversi gravi
Lasso di tempo: Durante e dopo ciascun periodo di trattamento, fino a 24 settimane dopo la randomizzazione (30 settimane dopo la valutazione dell'idoneità)
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Durante e dopo ciascun periodo di trattamento, fino a 24 settimane dopo la randomizzazione (30 settimane dopo la valutazione dell'idoneità)
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Variazione nell'escrezione urinaria di elettroliti (sodio e potassio) rispetto al basale dopo il trattamento con Dapagliflozin, Spironolattone e con la loro combinazione
Lasso di tempo: Il sodio e il potassio urinari verranno misurati ogni 4 settimane fino a 24 settimane dopo la randomizzazione: prima e dopo ciascun periodo di trattamento e wash-out
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Il sodio e il potassio urinari verranno misurati ogni 4 settimane fino a 24 settimane dopo la randomizzazione: prima e dopo ciascun periodo di trattamento e wash-out
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Altre misure di risultato
Misura del risultato |
Lasso di tempo |
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Riduzione dell'UACR nelle 24 ore di oltre il 30% rispetto al basale dopo il trattamento con Dapagliflozin, Spironolattone e la loro combinazione
Lasso di tempo: La variazione dell'UACR sarà valutata dopo ogni periodo di trattamento (a 4, 12 e 20 settimane dopo la randomizzazione)
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La variazione dell'UACR sarà valutata dopo ogni periodo di trattamento (a 4, 12 e 20 settimane dopo la randomizzazione)
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Riduzione dell'UACR nelle 24 ore di oltre il 50% dopo il trattamento con Dapagliflozin, Spironolattone e con la loro combinazione
Lasso di tempo: La variazione dell'UACR sarà valutata dopo ogni periodo di trattamento (a 4, 12 e 20 settimane dopo la randomizzazione)
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La variazione dell'UACR sarà valutata dopo ogni periodo di trattamento (a 4, 12 e 20 settimane dopo la randomizzazione)
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Riduzione dell'eGFR superiore al 30% rispetto al basale dopo il trattamento con Dapagliflozin, Spironolattone e con la loro combinazione
Lasso di tempo: La variazione dell'eGFR sarà valutata dopo ogni periodo di trattamento (a 4, 12 e 20 settimane dopo la randomizzazione)
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La variazione dell'eGFR sarà valutata dopo ogni periodo di trattamento (a 4, 12 e 20 settimane dopo la randomizzazione)
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Riduzione dell'eGFR superiore al 50% rispetto al basale e/o raddoppio della creatinina sierica e/o inizio della terapia sostitutiva renale dopo il trattamento con Dapagliflozin, Spironolattone e loro combinazione
Lasso di tempo: La variazione dell'eGFR sarà valutata dopo ogni periodo di trattamento (a 4, 12 e 20 settimane dopo la randomizzazione)
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La variazione dell'eGFR sarà valutata dopo ogni periodo di trattamento (a 4, 12 e 20 settimane dopo la randomizzazione)
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Aumento del potassio sierico superiore a 5,5 mmol/l e superiore al 15% rispetto al basale dopo trattamento con Dapagliflozin, Spironolattone e con la loro combinazione
Lasso di tempo: Le variazioni della K sierica saranno valutate dopo ogni periodo di trattamento (4, 12 e 20 settimane dopo la randomizzazione)
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Le variazioni della K sierica saranno valutate dopo ogni periodo di trattamento (4, 12 e 20 settimane dopo la randomizzazione)
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Collaboratori e investigatori
Sponsor
Studiare le date dei record
Studia le date principali
Inizio studio (Effettivo)
Completamento primario (Effettivo)
Completamento dello studio (Effettivo)
Date di iscrizione allo studio
Primo inviato
Primo inviato che soddisfa i criteri di controllo qualità
Primo Inserito (Effettivo)
Aggiornamenti dei record di studio
Ultimo aggiornamento pubblicato (Effettivo)
Ultimo aggiornamento inviato che soddisfa i criteri QC
Ultimo verificato
Maggiori informazioni
Termini relativi a questo studio
Parole chiave
Termini MeSH pertinenti aggiuntivi
- Malattie urogenitali
- Processi patologici
- Malattie urogenitali maschili
- Malattie renali
- Malattie urologiche
- Malattie urogenitali femminili
- Malattie urogenitali femminili e complicanze della gravidanza
- Malattia cronica
- Attributi della malattia
- Malattie del tessuto connettivo
- Disturbi della minzione
- Manifestazioni urologiche
- Insufficienza renale
- Anomalie congenite
- Anomalie urogenitali
- Proteinuria
- Nefrite
- Malattie del collagene
- Malattie e anomalie congenite, ereditarie e neonatali
- Condizioni patologiche, segni e sintomi
- Malattie della pelle e del tessuto connettivo
- Segni e sintomi
- Insufficienza renale cronica
- Nefrite, ereditaria
- Albuminuria
- Ematuria, Familiare Benigna
- Terapie
Altri numeri di identificazione dello studio
- 66035
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