POROVNÁNÍ NITROFURANTOINU S FOSFOMYCINEM v LÉČBĚ CYSTITIDY u žen

ÚVOD Infekce močových cest (UTI) je široký pojem, který zahrnuje spektrum infekčních syndromů, které postihují močové cesty kdekoli od močové trubice po ledviny. Infekce močových cest jsou jednou z nejčastějších infekcí a uvádí se, že 50–60 % žen má za život alespoň jednu infekci močových cest.1 Je to druhý nejčastější důvod předepisování antibiotik, hned po infekcích dýchacích cest.2 Akutní nekomplikovaná cystitida je infekce močového měchýře a močové trubice, která postihuje především ženy a dívky od 2 let věku a pyelonefritida je infekce ledvinového parenchymu. Escherichia coli je nejčastějším původcem obou onemocnění a představuje přibližně 85 % komunitních infekcí močových cest a 50 % infekcí močových cest získaných v nemocnici.3,4,5 Nedávno se objevily zprávy o zvyšující se úrovni antibiotické rezistence u patogenů způsobujících nekomplikované infekce močových cest.6,7 Zpráva WHO GLASS (Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System) z let 2017–2018 uvádí >70% rezistenci vůči ceftriaxonu a ciprofloxacinu u E. coli izolované z UTI v Pákistánu.7,8 Předchozí studie o patogenech UTI v Karáčí zjistila, že 49 % grampozitivních a 57 % gramnegativních bakterií bylo rezistentních vůči ciprofloxacinu.5,9 Navzdory tomu je ciprofloxacin po celém Pákistánu volně dostupný ve formě perorální suspenze a lékaři jej běžně předepisují.9 Tato vysoká úroveň rezistence naznačuje, že použití antibiotika jako první volby léčby UTI v Pákistánu musí být přehodnoceno. Ve studiích bylo prokázáno, že míra rezistence na fosfomycin a nitrofurantoin je nízká.10,11,12,13,14 Vzhledem ke zvyšující se antimikrobiální rezistenci byly v roce 2010 upraveny pokyny pro léčbu nekomplikovaných infekcí dolních močových cest (UTI) tak, aby byly doporučeny nitrofurantoin a fosfomycin jako látky první volby; jejich použití od té doby exponenciálně vzrostlo.3,12,15Celosvětově léky první volby pro nekomplikované infekce močových cest zahrnují nitrofurantoin, sulfamethoxazol/trimethoprim a fosfomycin.16 Nitrofurantoin je bakteriostatický, ne baktericidní a musí se používat po dobu 5 až 7 dnů. Je to preferovaný lék pro nízkodávkovou dlouhodobou profylaxi u pacientů s recidivujícími infekcemi močových cest.17 Fosfomycin je schválen FDA jako 3gramová jednorázová terapie pro nekomplikované UTI.18 Jedna dávka zajistí terapeutické koncentrace v moči po dobu 2 až 4 dnů a je srovnatelná se 7 až 10denní terapií jinými látkami.18,19

CÍL Vzhledem k tomu, že se používání nitrofurantoinu a fosfomycinu zvýšilo od doby, kdy je směrnice začaly doporučovat jako terapii první volby pro infekci dolních močových cest (UTI). Tato studie bude provedena za účelem srovnání klinické a mikrobiologické účinnosti nitrofurantoinu a fosfomycinu u žen s cystitidou.

ODŮVODNĚNÍ Fosfomycin a nitrofurantoin jsou stále častěji předepisovány ambulantním pacientům k perorální léčbě infekce močových cest (UTI). Nejnovější doporučení pro empirickou léčbu žen s nekomplikovanými infekcemi močových cest (UTI) radí lékařům, aby si vybrali ze tří úctyhodných antibiotik: trimethoprim-sulfamethoxazol, nitrofurantoin a fosfomycin. Ačkoli jak nitrofurantoin, tak fosfomycin prokázaly účinnost proti většině močových patogenů, nebyla v poslední době hlášena žádná srovnání. Tato studie bude tedy provedena za účelem srovnání účinnosti obou léků.

PROVOZNÍ DEFINICE:

1. Cystitida je infekce močového měchýře. Nekomplikovaná cystitida se týká infekce dolních močových cest u žen, které jsou jinak zdravé. Komplikovaná cystitida je spojena s rizikovými faktory (diabetes, transplantace ledvin, těhotenství, imunokompromitovaný, zavedený katétr, abnormalita močového traktu), které zvyšují pravděpodobnost selhání antibiotik.20
2. Pyelonefritida je infekce ledvinového parenchymu vedoucí k horečce, bolesti v bederní oblasti a zvracení.
3. Nežádoucí účinky Nitrofurantoinu: Bolest hlavy, závratě, nevolnost, průjem, zvracení, ztráta chuti k jídlu, bolest na hrudi, necitlivost rukou a nohou, hnědá moč.20
4. Nežádoucí účinky Fosfomycinu: vaginální výtok, bolest břicha, bolest hlavy, bolesti zad, bolesti těla, zažívací potíže, sucho v krku, silná bolestivá menstruace, kožní vyrážka, slabost.20
5. Klinická odpověď byla definována jako klinické vymizení (úplné vymizení symptomů a známek infekce močových cest bez předchozího selhání).
6. Klinické selhání (potřeba další nebo změny antibiotické léčby kvůli infekci močových cest nebo přerušení kvůli nedostatečné účinnosti).
7. Neurčité (buď přetrvávání příznaků bez objektivních důkazů infekce nebo jakékoli polehčující okolnosti vylučující klasifikaci klinického vyřešení/selhání).
8. Mikrobiologická odpověď byla definována jako vyřešení (eradikace infekčního kmene bez recidivy bakteriurie [<103 kolonie tvořících jednotek/ml] během sledování) nebo selhání (bakteriurie ≥103 kolonie tvořících jednotek/ml s infekčním kmenem). 21

METODIKA Design studie: Randomizovaná klinická studie Technika odběru: Jednoduchý náhodný odběr Délka studie: šest měsíců Nastavení: Ambulantní gynekologické oddělení Shalamar Hospital Lahore

Studie bude provedena po schválení IRB.

Výpočet velikosti vzorku

Vzhledem k tomu:

Účinnost léku 1, nitrofurantoin(p1) = 90 % =0,90 22,23 Účinnost léku 2, fosfomycin(p2) =80 %=0,80 22,23 Hladina významnosti (α)=0,05 Výkon (1-β) = 0,80

Velikost vzorku (n) pro každou skupinu lze vypočítat pomocí následujícího vzorce:

n= (Z α/2 +Z β)2 x {p1(1- p1) + p2(1- p2)}/ (p1- p2)2

kde:

Z α/2 je kritická hodnota ze standardního normálního rozdělení pro test s tažným ocasem na hladině významnosti α. Pro a=0,05, Za/2=1,96.

Z β je kritická hodnota ze standardního normálního rozdělení pro požadovaný výkon. Pro mocninu 0,80 je Z β = 0,84

Výpočet kombinovaného rozptylu:

p1(1- p1) = 0,90 x 0,10 + 0,09 p2(1-p2) = 0,80 x 0,20 = 0,16 p1(1- p1) + p2(1- p2) = 0,09+0,16=0,25

Výpočet druhé mocniny rozdílu v proporcích:

(p1- p2)2 = (0,90-0,80)2 =0,102 =0,01

Vložení hodnot do vzorce:

n= {(1,96+0,84)2x0,25}/ 0,01= 1,96/0,01=196 Každá skupina vyžaduje 196 pacientů, takže celková velikost vzorku je 392

Intervence a postupy Účastníci budou náhodně přiřazeni buď k perorálnímu Nitrofurantoinu 100 mg 3krát denně po dobu 5 dnů, nebo k jedné dávce 3 g perorálního fosfomycinu a budou instruováni, aby kontaktovali výzkumné pracovníky studie, pokud nedojde ke klinickému zlepšení. Budou navštěvovat kontrolní návštěvy 7 a 14 dní po ukončení antibiotické terapie. Před zahájením léčby antibiotiky budou odebrány kultury moči. Vzhledem k dlouhému poločasu fosfomycinu24 bude antibiotická terapie v obou skupinách považována za ukončenou 5. den po randomizaci.

Vyprázdněné vzorky střední moči budou odebírány do sterilních nádob a přepraveny do 24 hodin do laboratoře, kde budou vzorky kultivovány podle publikovaných doporučení. Kultury budou hlášeny jako pozitivní, pokud bylo detekováno 103 cfu/ml nebo více alespoň 1 bakterie.20

Analýza dat

Analýza bude provedena pomocí SPSS verze 21. Základní charakteristiky budou popsány střední hodnotou a standardní odchylkou. Klinické a bakteriologické rozlišení bude porovnáno mezi léčebnými skupinami pomocí Chi kvadrát testu; výskyt nežádoucích jevů a další výsledky měření budou porovnány pomocí Fisherova exaktního testu. Pacienti, u kterých se projeví zdokumentované klinické selhání a poté byli ztraceni ve sledování, budou zahrnuti do primární analýzy výsledku jakéhokoli selhání do 14. dne, zatímco ti, jejichž stav odpovědi nebyl před vysazením znám, byli považováni za chybějící; chybějící hodnoty byly z primární analýzy vyloučeny. Hodnota P <0,05 bude považována za významnou.