PORÓWNANIE NITROFURANTOINY Z FOSFOMYCYNĄ W LECZENIU ZAPALENIA PĘTRZYSTA U KOBIET

WSTĘP Zakażenie dróg moczowych (UTI) to szerokie pojęcie obejmujące spektrum zespołów zakaźnych, które atakują drogi moczowe od cewki moczowej po nerki. Zakażenia układu moczowego są jedną z najczęstszych infekcji i według szacunków od 50% do 60% kobiet przynajmniej raz w życiu przechodzi zakażenie UTI.1 Jest to druga po infekcjach dróg oddechowych najczęstsza przyczyna przepisywania antybiotyków.2 Ostre niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego to infekcja pęcherza i cewki moczowej, która dotyka głównie kobiety i dziewczynki od 2. roku życia, natomiast odmiedniczkowe zapalenie nerek to infekcja miąższu nerek. Escherichia coli jest najczęstszym patogenem wywołującym obie choroby i jest przyczyną około 85% ZUM nabytych pozaszpitalnie i 50% ZUM nabytych w szpitalu.3,4,5 Niedawno pojawiły się doniesienia o rosnącym poziomie oporności na antybiotyki u patogenów powodujących niepowikłane ZUM.6,7 Raport WHO GLASS (Global Antimicrobial Resistance and Use Surveillance System) za lata 2017–2018 wskazuje na >70% oporności na ceftriakson i cyprofloksacynę u bakterii E. coli wyizolowanych z UTI w Pakistanie.7,8 Poprzednie badanie patogenów UTI przeprowadzone w Karachi wykazało, że 49% bakterii Gram-dodatnich i 57% bakterii Gram-ujemnych było opornych na cyprofloksacynę.5,9 Mimo to cyprofloksacyna jest łatwo dostępna bez recepty w postaci zawiesiny doustnej w całym Pakistanie i jest powszechnie przepisywana przez lekarzy.9 Ten wysoki poziom oporności wskazuje, że należy ponownie rozważyć zastosowanie antybiotyku jako leczenia pierwszego rzutu w przypadku ZUM w Pakistanie. W badaniach wykazano niski odsetek oporności na fosfomycynę i nitrofurantoinę.10,11,12,13,14 Biorąc pod uwagę rosnącą oporność drobnoustrojów, w 2010 r. zmodyfikowano wytyczne dotyczące leczenia niepowikłanych zakażeń dolnych dróg moczowych (UTI), zalecając nitrofurantoinę i fosfomycynę jako leki pierwszego rzutu; Od tego czasu ich użycie wzrosło wykładniczo.3,12,15Na całym świecie Do leków pierwszego rzutu w leczeniu niepowikłanych UTI zalicza się nitrofurantoinę, sulfametoksazol/trimetoprim i fosfomycynę.16 Nitrofurantoina ma działanie bakteriostatyczne, a nie bakteriobójcze i należy ją stosować przez 5 do 7 dni. Jest to preferowany lek w długoterminowej profilaktyce małymi dawkami u pacjentów z nawracającymi UTI.17 Fosfomycyna została zatwierdzona przez FDA jako lek w pojedynczej dawce 3 gramów w leczeniu niepowikłanych ZUM.18 Pojedyncza dawka zapewnia terapeutyczne stężenie w moczu przez 2–4 dni i jest porównywalna z 7–10-dniową terapią innymi lekami.18,19

CEL Ponieważ stosowanie nitrofurantoiny i fosfomycyny wzrosło od czasu, gdy w wytycznych zaczęto zalecać je jako terapię pierwszego rzutu w przypadku infekcji dolnych dróg moczowych (UTI). Badanie to zostanie przeprowadzone w celu porównania skuteczności klinicznej i mikrobiologicznej nitrofurantoiny i fosfomycyny u kobiet z zapaleniem pęcherza moczowego.

UZASADNIENIE Fosfomycyna i nitrofurantoina są coraz częściej przepisywane pacjentom ambulatoryjnym w doustnym leczeniu infekcji dróg moczowych (UTI). Najnowsze wytyczne dotyczące empirycznego leczenia kobiet z niepowikłanymi zakażeniami dróg moczowych (UTI) zalecają klinicystom wybór spośród trzech szanowanych antybiotyków: trimetoprimu-sulfametoksazolu, nitrofurantoiny i fosfomycyny. Chociaż zarówno nitrofurantoina, jak i fosfomycyna wykazały skuteczność przeciwko większości patogenów układu moczowego, nie zgłoszono ostatnio żadnych bezpośrednich porównań. Dlatego badanie to zostanie przeprowadzone w celu porównania skuteczności obu leków.

DEFINICJE OPERACYJNE:

1. Zapalenie pęcherza moczowego to infekcja pęcherza moczowego. Niepowikłane zapalenie pęcherza moczowego oznacza infekcję dolnych dróg moczowych u kobiet, które poza tym są zdrowe. Powikłane zapalenie pęcherza moczowego wiąże się z czynnikami ryzyka (cukrzyca, przeszczep nerki, ciąża, obniżona odporność, cewnik założony na stałe, nieprawidłowości w drogach moczowych), które zwiększają ryzyko niepowodzenia antybiotyków.20
2. Odmiedniczkowe zapalenie nerek to infekcja miąższu nerek powodująca gorączkę, ból w okolicy lędźwiowej i wymioty.
3. Niepożądane skutki nitrofurantoiny: ból głowy, zawroty głowy, nudności, biegunka, wymioty, utrata apetytu, ból w klatce piersiowej, drętwienie dłoni i stóp, brązowy mocz.20
4. Niepożądane skutki fosfomycyny: upławy, bóle brzucha, bóle głowy, bóle pleców, bóle ciała, niestrawność, suchość w gardle, ciężkie bolesne miesiączki, wysypka skórna, osłabienie.20
5. Odpowiedź kliniczną zdefiniowano jako ustąpienie kliniczne (całkowite ustąpienie objawów i oznak zakażenia dróg moczowych bez wcześniejszego niepowodzenia).
6. Niepowodzenie kliniczne (konieczność dodatkowego lub zmiany leczenia antybiotykowego z powodu zakażenia dróg moczowych lub przerwanie leczenia ze względu na brak skuteczności).
7. Nieokreślony (albo utrzymywanie się objawów bez obiektywnych dowodów zakażenia, albo jakiekolwiek okoliczności łagodzące wykluczające klasyfikację ustąpienia/niepowodzenia klinicznego).
8. Odpowiedź mikrobiologiczną zdefiniowano jako ustąpienie (eliminacja szczepu zakażającego bez nawrotu bakteriurii [<103 jednostek tworzących kolonie/ml] podczas obserwacji) lub niepowodzenie (bakteriuria ≥103 jednostek tworzących kolonie/ml w przypadku szczepu zakażającego). 21

METODOLOGIA Projekt badania: Randomizowane badanie kliniczne Technika pobierania próbek: Proste losowe pobieranie próbek Czas trwania badania: sześć miesięcy Warunki: Ambulatoryjny oddział ginekologiczny Szpital Shalamar w Lahore

Badanie zostanie przeprowadzone po uzyskaniu zgody IRB.

Obliczanie wielkości próbki

Dany:

Skuteczność Leku 1, nitrofurantoina(p1) = 90% =0,90 22,23 Skuteczność Leku 2, fosfomycyna(p2) =80%=0,80 22,23 Poziom istotności (α)=0,05 Moc (1-β) =0,80

Liczebność próby (n) dla każdej grupy można obliczyć za pomocą następującego wzoru:

n= (Z α/2 + Z β)2 x {p1(1- p1) + p2(1- p2)}/ (p1- p2)2

Gdzie:

Z α/2 to wartość krytyczna ze standardowego rozkładu normalnego dla testu ogona holowniczego na poziomie istotności α. Dla α=0,05, Z α/2 =1,96.

Z β jest wartością krytyczną ze standardowego rozkładu normalnego dla pożądanej mocy. Dla potęgi 0,80 Z β =0,84

Obliczanie złożonej wariancji:

p1(1- p1) =0,90x0,10+0,09 p2(1- p2) =0,80x0,20=0,16 p1(1- p1) + p2(1- p2) = 0,09+0,16=0,25

Obliczanie kwadratu różnicy proporcji:

(p1- p2)2 = (0,90-0,80)2 =0,102 =0,01

Umieszczenie wartości we wzorze:

n= {(1,96+0,84)2x0,25}/ 0,01=1,96/0,01=196 Każda grupa wymaga 196 pacjentów, co daje łączną wielkość próby 392

Interwencje i procedury Uczestnicy zostaną losowo przydzieleni do grupy otrzymującej doustną nitrofurantoinę w dawce 100 mg 3 razy dziennie przez 5 dni lub pojedynczą dawkę 3 g doustnej fosfomycyny i poinstruowani, aby w przypadku braku poprawy klinicznej skontaktowali się z badaczami badania. Będą zgłaszać się na wizyty kontrolne po 7 i 14 dniach od zakończenia antybiotykoterapii. Przed rozpoczęciem antybiotykoterapii zostaną pobrane kultury moczu. Ze względu na długi okres półtrwania fosfomycyny24, antybiotykoterapię w obu grupach uzna się za zakończoną w 5. dniu po randomizacji.

Próbki moczu oddanego ze środkowego strumienia zostaną zebrane w sterylnych pojemnikach i w ciągu 24 godzin przetransportowane do laboratorium, gdzie zostaną poddane hodowli zgodnie z opublikowanymi zaleceniami. Hodowle zostaną uznane za pozytywne, gdy wykryte zostanie 103 cfu/ml lub więcej co najmniej 1 bakterii.20

Analiza danych

Analiza zostanie przeprowadzona przy użyciu programu SPSS w wersji 21. Charakterystyka wyjściowa zostanie opisana za pomocą średniej i odchylenia standardowego. Rozdzielczość kliniczna i bakteriologiczna zostanie porównana pomiędzy grupami leczenia za pomocą testu Chi-kwadrat; częstość występowania zdarzeń niepożądanych i inne miary wyniku zostaną porównane przy użyciu dokładnego testu Fishera. Pacjenci, którzy wykażą udokumentowaną niepowodzenie kliniczne, a następnie nie byli objęci obserwacją, zostaną włączeni do pierwotnej analizy wyników każdego niepowodzenia do 14. dnia, natomiast ci, których stan odpowiedzi był nieznany przed wycofaniem się z badania, uznani zostali za zaginionych. brakujące wartości wykluczono z analizy pierwotnej. Wartość P <0,05 zostanie uznana za istotną.